聯合檢測妊娠早中期孕婦血清PAPP-A、PLGF及子宮動脈血流參數預測子癇前期的臨床意義

陳 佳，郭 靜，韓 悅，曲冬穎

子癇前期是常見的妊娠期并發癥，主要臨床癥狀為血壓升高、蛋白尿，可存在重要臟器及多系統損傷，或累及胎盤-胎兒，導致胎兒宮內窘迫、生長受限等，甚至威脅孕婦、胎兒生命健康。子癇前期的發病機制不清，可能與血管內皮細胞、滋養細胞功能紊亂有關[1]，因此可通過妊娠相關血漿蛋白A(Pregnancy-associated plasma protein A, PAPP-A)、胎盤生長因子(Placental growth factor, PLGF)等滋養細胞分泌的相關因子對子癇前期病情進行評估。由于子癇前期缺乏相關預測指標，難以提前采取預防措施，一般在孕婦出現臨床癥狀前即已存在滋養細胞功能異常、胎盤供血減少[2]，因此可以推測PAPP-A、PLGF可能是預測本病的潛在指標，子宮動脈血流參數亦可預測子癇前期的發生。本研究回顧性分析了180例孕婦的臨床資料，探討了聯合檢測妊娠早中期孕婦血清PAPP-A、PLGF及子宮動脈血流參數預測子癇前期的臨床意義。現報告如下。

1 資料和方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準：①均于本院規律產檢，入組時無高血壓、蛋白尿、臟器功能損害等子癇前期表現。②子癇前期診斷標準參考人民衛生出版社第九版《婦產科學》及2015年中華醫學會婦產科學分會妊娠期高血壓疾病學組《妊娠期高血壓疾病診治指南》[3]中子癇前期診斷標準：妊娠20周后出現舒張壓≥90 mmHg或收縮壓≥140 mmHg，伴隨以下任意一項：尿蛋白≥0.3 g/24 h，隨機尿蛋白陽性，尿蛋白/肌酐≥0.3，心肺肝腎或血液、消化、神經系統有一項存在異常改變，累及胎盤-胎兒。③重度子癇前期標準[3]：出現血壓持續性升高(舒張壓≥110 mmHg或收縮壓≥160 mmHg)，和(或)蛋白尿持續升高(尿蛋白>2.0 g/24 h)，或伴隨母體器官功能受損或胎盤-胎兒并發癥。④臨床資料完整，對本研究知情并簽署同意書。

1.1.2排除標準：①妊娠期用藥及妊娠期糖尿病等其他不良妊娠史，既往存在高血壓病史。②存在惡性腫瘤、內分泌系統疾病、自身免疫性疾病、慢性肝腎疾病者。③未能配合完成本研究者。

1.2臨床資料 選取2017年4月—2019年4月在本院行產檢的孕16 周內孕婦180例為研究對象，年齡20～38歲，入組時孕周10～15+6周，孕次1～5次，初產婦119例和經產婦61例。納入者均行PAPP-A、PLGF及超聲子宮動脈血流參數檢查。根據是否發生子癇將孕婦分為子癇組72例和正常組108例，子癇組根據病情嚴重程度分為輕度子癇組54例和重度子癇組18例。子癇組與正常組、輕度子癇組與重度子癇組年齡、孕周、孕次等資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1、表2。

表1 2組孕婦一般資料比較

表2 2組子癇孕婦一般資料比較

1.3檢查方法

1.3.1血清指標檢測：采集所有納入者清晨空腹靜脈血3 ml，4℃下離心，PAPP-A、PLGF均采用酶聯免疫吸附法檢測[4]。

1.3.2超聲檢查：采用多普勒超聲診斷儀檢測，孕婦取仰臥位，探頭放置部位為子宮下段肌壁外側緣，探查子宮動脈(紅色彎曲帶狀血流，垂直交叉于髂內動脈，搏動與孕婦心率一致)。探頭頻率設定為3.5 MHz，將子宮動脈納入感興趣區域，連續截取5個子宮動脈血流特征性頻譜。計算兩側子宮動脈血流搏動指數(PI)、血流阻力指數(RI)及收縮期峰值流速/舒張末期血流速度比值(S/D)，取平均值。

2 結果

2.1子癇組與正常組子宮動脈血流和血清學指標比較 子癇組血清PAPP-A、PLGF水平均低于正常組，PI、RI、S/D均高于正常組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 子癇組與正常組孕婦子宮動脈血流和血清學指標比較

2.2輕度子癇組和重度子癇組子宮動脈血流和血清學指標比較 重度子癇組PI、RI、S/D高于輕度子癇組，PAPP-A、PLGF水平低于輕度子癇組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 輕度子癇組和重度子癇組孕婦子宮動脈血流和血清學指標比較

2.3PAPP-A、PLGF及子宮動脈血流參數單獨檢測與聯合檢測的診斷結果 經聯合檢測初步診斷為子癇前期者74例，PAPP-A、PLGF、PI、RI、S/D單獨診斷為子癇前期者的例數分別為81、81、67、65、67例。見表5。

表5 PAPP-A、PLGF及子宮動脈血流參數單獨檢測與聯合檢測的診斷子癇前期結果

2.4各指標單獨檢測與聯合檢測的診斷子癇前期價值比較 聯合檢測診斷子癇前期的準確度、靈敏度、陰性預測值高于PAPP-A、PLGF、PI、RI、S/D單獨檢測(P<0.05)；聯合檢測診斷子癇前期的特異性和陽性預測值高于PAPP-A、PLGF單獨檢測(P<0.05)。見表6。

表6 各指標單獨檢測與聯合檢測診斷子癇前期的價值比較[例(%)]

2.5各檢測指標與子癇前期嚴重程度的相關性 PI、RI、S/D與子癇前期孕婦的病情嚴重程度呈正相關(r=0.471、0.462、0.432；P<0.01，P<0.05)，PAPP-A、PLGF與子癇前期孕婦的病情嚴重程度呈負相關(r=-0.587、-0.597，P<0.01)。

3 討論

子癇前期孕婦的臨床癥狀可隨著孕周延長而加重，但娩出胎盤后可迅速緩解，由此提示本病可能為一種胎盤源性疾病[5]；同時有研究表明妊娠滋養細胞疾病者多出現子癇前期表現[6]，表明其發病可能與胎盤滋養層細胞異常相關。既往文獻報道，子癇前期的生理病理基礎為胎盤淺著床、血管內皮細胞功能異常導致的胎盤缺血缺氧[7]。由于孕早、中期滋養細胞侵襲不足，胎盤呈現淺著床狀態，子宮螺旋動脈重塑障礙，一方面導致胎盤灌注不足、缺血缺氧，引起氧化應激反應，導致血管收縮、血流阻力增加，影響內皮細胞增殖；另一方面該過程中部分細胞毒性因子異常分泌，損傷血管內皮細胞[8]，從而引起高血壓、蛋白尿等臨床表現。

PAPP-A主要分泌細胞為胎盤合體滋養細胞，隨著孕周增加其血清含量升高；PAPP-A對胰島素樣生長因子的濃度具有調節作用，促進細胞增殖分化，同時可反映滋養細胞侵襲力和活性，是子癇前期重要的血清標志物之一。Ziviello等[9]研究表明，子癇前期孕婦PAPP-A低于正常妊娠者。本研究結果顯示，與正常組比較，子癇組尤其是重度子癇組孕早中期PAPP-A水平較低，提示早在臨床癥狀出現前，妊娠早中期就已存在滋養細胞侵襲不足，滋養細胞侵襲力、活性下降亦可通過PAPP-A水平升高反映。由此可見，孕早中期PAPP-A可作為潛在指標預測子癇前期的發生。

PLGF屬血管內皮生長因子家族成員之一，由胎盤滋養細胞和血管內皮細胞合成、分泌，可促進細胞增殖、活化內皮細胞促使其遷移，并可促進胎盤血管重鑄，是胎盤功能敏感指標[10-12]。本研究結果示，子癇組妊娠早中期血清PLGF水平低于正常組，提示子癇前期孕婦在孕早中期即已存在滋養細胞、血管內皮細胞功能異常，因此孕早中期PLGF水平降低反映孕婦可能存在胎盤功能異常，需引起臨床醫生的重視。

既往研究顯示，正常妊娠隨著孕周增加及胎兒的生長發育，子宮血管腔逐漸擴大，血液流速增快，雙側子宮動脈PI、RI、S/D降低[13]。本研究結果顯示，子癇組尤其是重度子癇組孕早中期PI、RI、S/D低于正常組，提示子癇前期孕婦在孕早中期PI、RI、S/D均已出現異常。子癇前期患者血管內皮細胞功能障礙、血管重塑失常，子宮動脈管腔未能隨著妊娠變化而擴大，血流速度受到限制、阻力較大，甚至表現為全身小動脈痙攣。該變化在妊娠早中期便可出現，由于孕早期胎盤、胎兒仍處于發育早期階段，較少的血流灌注尚能維持其需求。隨著妊娠時間延長，胎盤灌注不足問題逐漸暴露，孕婦自身可出現高血壓、腎小球腎小管內皮損傷等表現，胎兒生長發育亦可受到影響。妊娠早中期PI、RI、S/D升高可提示子宮動脈重塑異常，此時孕婦尚未出現子癇前期臨床表現，但已存在胎盤灌注不足、缺血缺氧現象。因此，妊娠早中期PI、RI、S/D數值可在一定程度上預測子癇前期的發生風險。

目前臨床仍缺乏本病的特異性生物學指標，單項指標的誤診、漏診率較高。理論上多項指標聯合檢測診斷子癇前期可在一定程度上減少誤診、漏診[14-15]。因此本研究采取聯合檢測PAPP-A、PLGF及子宮動脈血流參數PI、RI、S/D的方式，結果顯示聯合檢測診斷子癇前期的靈敏度、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為97.22%、96.30%、94.59%、98.11%，準確性達96.67%，高于各指標單獨診斷，提示聯合檢測預測效能較高。本研究同時顯示，孕早中期PAPP-A、PLGF與子癇前期病情嚴重程度呈負相關，PI、RI、S/D則與子癇前期病情嚴重程度呈正相關。表明孕早中期檢測PAPP-A、PLGF及子宮動脈血流參數可在一定程度上反映子癇前期患者的病情。本研究仍存在一定局限性，180例研究對象發生子癇前期的孕婦為72例，占40.00%，考慮為樣本較小所致，期待大容量、大范圍的研究。

綜上所述，子癇前期患者孕早中期即可出現PAPP-A及PLGF水平降低、子宮動脈血流參數升高，于孕早中期聯合檢測PAPP-A、PLGF水平及子宮動脈血流參數對子癇前期的預測價值較高。