以膽汁淤積性黃疸發(fā)病的新生兒腦腱黃瘤病1例報告

張茂燕， 李 林， 吳 成

安徽省兒童醫(yī)院 消化科， 合肥 230051

腦腱黃瘤病(cerbrotendinous xanthomatosis, CTX)是由甾醇-27-羥化酶(CYP27A1)基因突變引起的罕見常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病率低，世界范圍內(nèi)發(fā)病率為3/10萬～5/10萬，女性多于男性[1]，臨床表現(xiàn)多樣，易被誤診、漏診。目前報道的患者大多為成人，兒科報道的較少。現(xiàn)將1例利用全外顯子組測序診斷的新生兒CTX報告如下。

1 病例資料

患兒男性，32 d，因皮膚黃染1個月，加重1周于2019年3月17日入本院，出生2～3 d后出現(xiàn)皮膚黃染，無發(fā)熱、咳嗽、皮疹等癥狀，家長未重視，因近1周黃疸加重就診?；純撼錾蟠蟊銥辄S色，無臍炎病史。G1P1，足月因臍帶繞頸剖宮娩出，無窒息搶救史，混合喂養(yǎng)，出生體質(zhì)量3.85 kg，家族史無特殊。查體：體質(zhì)量4.2 kg，神清，反應正常，皮膚重度黃染，鞏膜黃染，無特殊面容，心肺檢查無異常，腹軟，肝肋下2.5 cm，劍下2.5 cm，質(zhì)軟，脾肋下未及，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。輔助檢查：TBil 244.1 μmol/L，DBil 135.7 μmol/L，IBil 108.3μmol/L，ALT 31 U/L，AST 36 U/L，ALP 258 U/L，GGT 57 U/L，TBA 45.6 μmol/L，甘膽酸25.58 mg/L；血常規(guī)、血氨、血脂、凝血功能檢測正常；宮內(nèi)感染系列TORCH、乙型肝炎抗體、梅毒螺旋體抗體陰性；血、尿串聯(lián)質(zhì)譜儀代謝性疾病篩查無異常。肝膽B(tài)超、磁共振胰膽管造影報告膽囊顯示，膽總管管腔內(nèi)膽泥淤積，未見膽道梗阻征象。入院后予復方甘草酸苷、熊去氧膽酸等治療，黃疸減輕，于2019年4月1日出院。

因病因未明，經(jīng)患兒父母知情同意后，抽取患兒及父母外周靜脈血各3 ml，EDTA肝素抗凝后，進行加深全外顯子組測序和基因變異分析。篩選出CYP27A1基因的2個罕見(次要等位基因變異率<0.05%)變異(參考變體：NM_000784)c.1263+1(IVS7)G>A和c.1435(exon8)C>T，Sanger測序驗證分別來自患者的父親和母親(圖1)，為復合雜合性變異。同時，分析系統(tǒng)提示變異c.1263+1(IVS7)G>A(dbSNP：rs397515355)為剪接位點突變，c.1435(exon8)C>T(dbSNP：rs72551322)為錯義突變。診斷明確后因未購買到鵝去氧膽酸而囑口服熊去氧膽酸，隨訪至今1年余黃疸完全消退，無肝脾腫大，未出現(xiàn)慢性腹瀉、神經(jīng)系統(tǒng)異常及白內(nèi)障等異常表現(xiàn)。相關(guān)檢查指標詳見表1，遠期預后有待隨訪觀察。

圖1 Sanger測序驗證CYP27A1基因的復合雜合性變異

表1 患兒就診及隨訪的血生化檢查結(jié)果

2 討論

CTX又稱膽甾烷醇增多癥，是一種少見的膽汁酸代謝障礙引起的脂質(zhì)異常貯積病，其致病原因為CYP27A1基因突變，導致固醇-27-羥化酶缺陷，因此7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮轉(zhuǎn)化為膽汁酸和鵝去氧膽酸的通路受損，膽汁酸和鵝去氧膽酸生成減少，對CYP27A1的負反饋作用減弱，使膽甾烷醇和膽汁醇生成增加，并異常堆積在肌腱、腦、晶狀體等組織中，出現(xiàn)相應的臨床癥狀[2]。Mignarri等[3]回顧性分析55例CTX患者資料發(fā)現(xiàn)，診斷時的平均年齡為35.5歲，發(fā)病年齡9.5歲，從發(fā)病到確診平均持續(xù)時間26年；Sekijima等[4]分析了40例CTX患者資料發(fā)現(xiàn)，診斷時的平均年齡為41歲，發(fā)病年齡24.5歲，從發(fā)病到確診平均持續(xù)時間16.5年。CTX累及多系統(tǒng)，最常見的首發(fā)癥狀是肌腱黃色瘤，其次是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為認知功能障礙、癲癇、共濟失調(diào)、痙攣性截癱、學習困難，也可表現(xiàn)為早發(fā)性動脈粥樣硬化、白內(nèi)障、慢性腹瀉；不同年齡臨床表現(xiàn)不同，早發(fā)性白內(nèi)障、慢性腹瀉是兒童發(fā)病的主要表現(xiàn)，腹瀉幾乎均在出生后第1年出現(xiàn)，白內(nèi)障和學習困難通常發(fā)生在運動或精神癥狀發(fā)生前的5～15年[4-6]。由于CTX發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)無特異性，從發(fā)病到確診常需多年，因此兒科報道較少。Mignarri等[3]通過分析CTX臨床資料發(fā)現(xiàn)，14.5%的患者在嬰兒期存在遷延的無法解釋的膽汁淤積性黃疸，認為其是CTX早期有力的診斷指標，國內(nèi)已有2例膽汁淤積性黃疸診斷為CTX的報道[7-8]。其共同點是新生兒期出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸，肝臟輕度腫大，GGT和TBA水平輕度升高，膽固醇正?；蜉p度升高；不同點是基因突變位點不同，分別是c.1263+1G>A、c.1477-C>G，c.379C>T、Tc.346C>T和c.1263+1G>A、c.1435C>T復合雜合變異。

CYR27A1基因位于染色體2q33-qter區(qū)，包含9個外顯子和8個內(nèi)含子，編碼由498個氨基酸構(gòu)成的固醇-27-羥化酶，目前已報道的CYR27A1基因突變達80多種，包括錯義突變、無義突變、剪接突變、缺失突變和插入突變，其中錯義突變最常見，且突變多發(fā)生于6號～8號外顯子之間。本病例篩選出CYP27A1基因的2個罕見變異c.1263+1(IVS7)G>A和c.1435(exon8)C>T，分別是剪接突變和錯義突變。有多篇文獻[9-10]報道這些突變與CTX發(fā)生相關(guān)，根據(jù)2015年美國醫(yī)學與基因?qū)W組學會發(fā)布的遺傳變異分類標準與指南[11]，將這兩種變異劃分為致病變異。

膽汁淤積性黃疸在嬰兒期并不少見，病因復雜，可由感染、肝內(nèi)外膽管疾病、先天性遺傳/代謝性疾病、全胃腸外營養(yǎng)等引起，因此難以早期明確診斷。其中肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸根據(jù)發(fā)病機制[12]分為：毛細膽管膜分泌和轉(zhuǎn)運缺陷、膽汁酸代謝異常、胚胎發(fā)育缺陷、能量代謝障礙。隨著分子遺傳學的發(fā)展，由遺傳因素或相關(guān)基因突變引起的嬰兒膽汁淤積性黃疸被不斷發(fā)現(xiàn)和認識。本例患兒經(jīng)血清學和影像學檢查排除了感染性和膽道疾病，考慮先天性遺傳代謝性疾病可能。患兒GGT正常應考慮膽汁酸代謝障礙和進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積病(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC)1型、2型。PFIC血清TBA升高明顯，PFIC-1型和2型為ATP8B1和ABCB11基因缺失所致，但本例患兒血清TBA升高不明顯，不支持PFIC診斷。經(jīng)全外顯子組測序發(fā)現(xiàn)CYP27A1基因c.1435C>T/c.1263+1G>A復合雜合突變，其母攜帶c.1435C>T雜合突變，其父攜帶c.1263+1G>A雜合突變，明確患兒為復合雜合突變；2個突變均有導致CTX的病例報道[13-14]。根據(jù)基因檢測結(jié)果，確診為CTX，患兒同時有父親、母親的突變基因，說明其致病基因遺傳于父母，而非新發(fā)突變。

CTX的治療主要包括無膽固醇飲食、補充鵝去氧膽酸或膽酸替代治療、外科手術(shù)及對癥治療。鵝去氧膽酸可通過激活膽汁酸負反饋機制，抑制膽汁酸和7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮生成，使膽甾烷醇恢復正常濃度，防止其在組織中堆積。Federico等[15]報道鵝去氧膽酸可使膽汁酸代謝正?；訌婛Z去氧膽酸對膽固醇代謝的負反饋作用，降低腦脊液和血漿膽甾烷醇水平，改善受損的神經(jīng)功能和非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，是目前治療CTX最有效的治療方法。Duell等[5]報道43例CTX應用鵝去氧膽酸治療，隨訪發(fā)現(xiàn)57%患者臨床癥狀改善，但有20%患者疾病繼續(xù)發(fā)展惡化。Pierre等[16]報道了2例分別在5月齡和14月齡開始應用膽酸治療并隨訪7年的CTX患兒，發(fā)現(xiàn)其早期語言技能的落后得到改善，智力水平處于正常范圍。張雪媛等[8]報道1例早發(fā)性CTX患兒口服膽酸，隨訪9個月，13月齡時黃疸消退，生長發(fā)育正常，未出現(xiàn)其他異常表現(xiàn)。本例患兒確診后因無鵝去氧膽酸，故給予熊去氧膽酸治療1年余，黃疸消退，無肝臟腫大，隨訪15個月余未出現(xiàn)腹瀉、白內(nèi)障等CTX的其他表現(xiàn)，提示熊去氧膽酸也可有效治療CTX的膽汁淤積。因此，CTX屬于可治性疾病，早期診斷、早期藥物治療可以防止疾病進展，甚至逆轉(zhuǎn)病情?；純耗┐螐筒楦喂δ蹽GT水平較前明顯升高，臨床無膽管炎及感染，黃疸消退，ALT水平正常，與病情緩解不符，不排除檢驗誤差，有待以后隨訪觀察。

綜上，通過對該患兒的臨床資料進行介紹并結(jié)合文獻回顧，對新生兒期發(fā)病、不明原因的膽汁淤積性黃疸，GGT和膽汁酸輕度升高，膽固醇正?；蜉p度升高的患兒，需考慮膽汁酸代謝異常如CTX，盡早行基因檢測，明確診斷，早期治療，可能會改善患兒的預后。

作者貢獻聲明：張茂燕負責資料分析，撰寫論文；李林參與收集整理數(shù)據(jù)；吳成指導撰寫論文并最后定稿。