肝切除術和肝移植術治療的肝細胞癌患者3年隨訪結局比較

平春霞， 張 靜， 趙 偉， 馬 良， 房 達， 崔石昌

首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病與腫瘤介入治療中心， 北京 100069

原發性肝癌是肝臟最常見的惡性腫瘤之一，其在我國發病率居惡性腫瘤的第4位，腫瘤相關死亡第2位[1]。肝細胞癌(HCC)是肝癌中的最常見的類型，是目前全球第五大惡性腫瘤。慢性肝臟疾病患者，如患有病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎等，是HCC的主要高危人群。中國的新發病例數及死亡病例數均占了全球的50%左右，因此HCC嚴重影響我國人民的健康[2]。

對于肝癌患者的根治性治療，目前主要有肝切除術(liver resection, LR)和肝移植術(liver transplantation, LT)兩種方法[3-4]，2種方法的選擇取決于醫院和醫生的水平、患者的意愿及身體狀況等。為了提高對這2種治療方法結果的認識，更好的指導臨床，本文回顧性分析了首都醫科大學附屬北京佑安醫院171 例HCC患者治療后3年的隨訪資料，比較LR和LT 2種方法的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2009年3月—2014年3月在本院首次接受LR或LT的HCC患者171例，依據治療方式的不同分為LR組(n=83)和LT組(n=88)。LT組患者肝癌的分期依照UICC/AJCC第7版及巴塞羅那分期(BCLC)進行。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)病理確診符合HCC的診斷標準；(2)LR及LT治療均在適應證內。排除標準：(1)既往有惡性腫瘤病史；(2)術前曾行抗腫瘤治療；(3)術后有腫瘤殘留；(4)合并嚴重糖尿病、高血壓、心臟病、腎臟病等可能影響生存期的疾病。

1.3 隨訪情況 患者經過門診及電話隨訪，隨訪主要終點為死亡或隨訪滿3年(36個月)，次要終點為檢測到腫瘤復發。

1.4 倫理學審查 本研究獲得首都醫科大學附屬北京佑安醫院倫理委員會審批，批號：LL-2018-031-K。受試者均簽署知情同意書。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。分類資料組間比較使用χ2檢驗。比較亞組間無瘤生存期和總生存期的差異使用Kaplan-Meier和log-rank檢驗。檢測影響預后的因素使用單因素和多因素Cox比例風險模型。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 171例HCC患者中男142例(83.04%)，女29例(16.96%)。95例 (55.56%) 患者在50歲以下。3年隨訪期間共有20例(11.70%)患者失訪。3年隨訪結束時，69例(40.35%)患者腫瘤復發，32例(18.71%)患者發生HCC相關死亡(表1)。

從基礎數據上可以看出，LT組較LR組的單發腫瘤比例更多、腫瘤更小、Child-Pugh分期更高、復發率更低(P值均<0.05)，而其他的指標如性別、年齡、潛在肝病、腫瘤位置、AFP水平、TNM分期、BCLC肝癌分期和病理分級2組間比較差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。

表1 肝癌患者的基本資料

2.2 無瘤生存期和總生存期 隨訪3年，LR組患者無瘤生存率是46.02%，而LT組患者的無瘤生存率為80.71%，兩組差異具有統計學意義(P=0.006)(圖1)；LR組患者的總生存率是76.44%，LT組患者的總生存率為86.99%，兩組比較差異無統計學意義(P=0.219)(圖2)。

圖1 LR組及LT組無瘤生存率的比較

圖2 LR組及LT組總生存率的比較

2.3 HCC患者結局的影響因素分析 使用Cox生存分析方法分析無瘤生存期、總生存期和臨床特征之間的相關性。在無瘤生存期的單因素分析中，治療方法和TNM分期是無瘤生存期的影響因素(P值均<0.05)(表2)。多因素分析結果顯示，治療方法和TNM期是HCC患者無瘤生存期的獨立預后因素[RR(95%CI)分別為0.239(0.093～0.612)、4.834(2.598～8.993)，P值分別為0.003、<0.001]。在總生存期的單因素分析中，TNM分期是無瘤生存期的影響因素(P<0.001)(表2)。多因素分析發現TNM分期是HCC患者總生存期的獨立預后因素[RR(95%CI)：4.970(2.052～12.037)，P<0.001]。

表2 肝癌患者無瘤生存期和總生存期的單因素分析

3 討論

肝癌的治療需要多學科協同、多種方法綜合進行。目前臨床上常用的肝癌治療方法包括：LR、LT、局部消融治療(射頻消融治療術為主)、經導管肝動脈化療栓塞術、放射治療、全身治療(包括分子靶向治療、免疫治療、化療、中醫治療等)等[3-5]。既往認為LT治療的肝癌患者生存結局更好[5]。但是隨著對HCC發生發展的探索、影像診斷水平的提高、局部和全身治療方法的完善、手術技術的進步和術后多學科診療模式的形成，不同治療下患者的最終結局，也隨之而改善，有學者[6-7]提出目前LR治療肝癌與LT同樣取得理想效果。金子錚等[8]研究發現LT較LR治療肝癌患者的5年生存率的優勢，2005年—2011年較1989年—2004年明顯縮小(73% vs 61%，77% vs 36%)，他們認為這種優勢的縮小是由于手術水平的進步、圍手術期對肝硬化治療的優化和對于復發腫瘤多手段的治療。除了總體變化趨勢外，治療的結果還和醫院的水平、患者的狀況等多個因素相關。本研究發現LT較LR治療肝癌3年后腫瘤的復發率明顯降低，而總生存率差別不顯著。Shen等[9]回顧分析了1218例LT和2068例LR治療肝癌的患者得出結論，LT比LR在無瘤生存率和總生存率上都有優勢。矯學黎等[7]對352例LR和37例LT治療的患者進行了統計分析后也得到了相似的結論。本研究中LT組較LR組的腫瘤復發率明顯降低，與文獻一致。另一項納入9篇關于LT和LR治療HCC效果研究的Meta分析[10]結果顯示，HCC患者術后第1年兩種治療方法的總生存率相似，術后第5年LR組較LT組總生存率明顯降低。這與本研究中兩組總生存率的結果稍有差別。該研究還認為，與LR組相比，HCC患者術后3年LT組的獲益才開始表現出來，而本研究的隨訪截點正好是3年，因此本研究結果與其他中心的研究結果并不矛盾。腫瘤復發才是病死率增加的開始，如果延長隨訪時間，本研究的總生存率也將出現顯著性差異。故本研究數據結合文獻檢索的結果，支持LT較LR治療肝癌更有優勢。

從筆者的基礎數據上可以看出，LT組較LR組的單發腫瘤更多、腫瘤更小、Child-Pugh分期更高，而其他的指標如性別、年齡、潛在肝病、腫瘤位置、AFP水平、TNM分期、BCLC肝癌分期和病理分級2組比較差異均無統計學差異，這是因為在選擇LT治療的時候，兼顧療效與公平，平衡考慮腫瘤患者預后，主觀限制了總體的腫瘤數目和大小。LT較LR治療肝癌患者的另一優勢是不用考慮患者的肝功能，可以同時解決腫瘤和肝功能衰竭兩大問題，本研究入組的LT患者中有2例是Child-Pugh C級。綜上所述，LT更傾向于選擇肝功能儲備較差的早期肝癌患者，3年無瘤生存率令人滿意。

LT也存在一定的缺點，比如供體的缺乏、術中并發癥多、藥物排異等，為了彌補這些缺點，目前已有較多研究在推動LT的進步，包括移植方法上的改進、治療適應證的拓展、新型抗排異藥物的研發和圍手術期處理的優化等[11-14]。

本研究結果還得出TNM分期是無瘤生存期和總生存期的獨立預測因素，支持TNM分期在臨床上的重要作用，不但可以用于指導治療方法的選擇，還能預測術后結果。但是TNM分期也有缺點，淋巴結或遠處臟器轉移有時術前和術中難以準確評估，因此更好的判斷預后的指標和方法也是研究的熱點。

另外，本研究是單中心研究，基于現有的臨床資料，還存在著樣本量較小、隨訪時間短、納入因素不全面等因素，而且對于手術切除范圍、肝移植方法、供體類型、術后治療、醫療成本、并發癥情況等因素未納入其中，局限了研究的意義。希望將來設計多中心、樣本量更大的研究來彌補以上不足,將更有利于臨床工作的不斷提升。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：平春霞負責課題設計、資料分析、撰寫論文；張靜、趙偉、馬良、房達參與收集數據、修改論文；崔石昌負責擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。