鹽酸帕羅西汀聯(lián)合復(fù)方利多卡因乳膏治療原發(fā)性早泄的短期療效觀察

張君俊，楊祖佑，杜春明，宋嘉胤，施東輝

(蘇州市吳中人民醫(yī)院泌尿外科，江蘇 蘇州 215128)

早泄是成年男性的常見性功能障礙之一，在成年男性中并不少見，發(fā)病率為3%～30%不等[1-2]。國際性醫(yī)學(xué)會提出早泄的3個診斷標(biāo)準(zhǔn)為射精總是或往往在插入陰道前或插入陰道后1 min左右發(fā)生；所有或幾乎插入陰道后沒有延長射精的能力，有消極的后果如苦惱、痛苦、沮喪或逃避親密接觸等；癥狀持續(xù)存在6個月以上并且與服用藥物或與精神疾病無關(guān)[3]。原發(fā)性早泄(PPE)又稱終身性早泄[4]，此疾病往往在初次性生活即出現(xiàn)，癥狀不隨性經(jīng)歷的增多而減輕，反復(fù)的早泄影響男女雙方感情，患者自尊心受挫導(dǎo)致情緒低落，甚至產(chǎn)生焦慮抑郁情緒，精神心理問題反過來又會加重早泄，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前治療早泄的藥物選擇多樣，療效不一。選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)為治療PPE的一線用藥，但對部分患者治療效果欠佳。復(fù)方利多卡因乳膏作為表面麻醉劑也常應(yīng)用于臨床治療早泄，其不通過胃腸道吸收，安全簡便，且費用較低，易被患者接受。本研究就口服鹽酸帕羅西汀聯(lián)合利多卡因乳膏外涂治療男性PPE的短期臨床效果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年1月至2020年1月在本院泌尿外科門診采用3種不同治療方法的確診為PPE的134例患者作為研究對象，年齡23～46歲，中位年齡30歲，平均(31.45±5.35)歲。將134例患者分為A組42例，B組45例，C組47例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PPE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)勃起功能正常的男性，年齡大于或等于18歲；(3)有固定性伴侶并有持續(xù)穩(wěn)定性生活大于或等于6個月；(4)陰道內(nèi)射精潛伏時間(IELT)<2 min，病程大于或等于3個月；(5)1個月內(nèi)未接受其他藥物治療；(6)能夠配合完成治療后隨訪。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有精神疾患、吸毒或濫用藥物者；(2)勃起功能障礙，無法完成性生活患者；(3)對利多卡因乳膏過敏者；(4)繼發(fā)于前列腺炎、精囊炎或其他疾病的繼發(fā)性早泄；(5)合并泌尿道結(jié)石、感染、畸形、腫瘤等；(6)無法配合完成治療后隨訪。

1.2方法

1.2.1治療方案 A組治療方案為復(fù)方利多卡因乳膏(北京清華紫光藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20063466，每克本品含丙胺卡因25 mg，利多卡因25 mg)性生活前30 min擠出 4～8 mm 涂抹于龜頭系帶冠狀溝處,性交前洗凈；B組為每晚睡前口服20 mg鹽酸帕羅西汀片(中美天津史克，國藥準(zhǔn)字H10950043)，治療4周以后按需在性生活前4～6 h口服20 mg；C組為外涂復(fù)方利多卡因乳膏合并口服帕羅西汀片，用法用量同前2組。3組療程均為8周。

1.2.2隨訪指標(biāo) 評估3組患者的一般資料包括年齡、體重指數(shù)(BMI)、病程、8周性交次數(shù)；治療前和治療后8周的3次陰道內(nèi)射精潛伏時間(IELT)平均值、早泄診斷量表(PEDT，包括延遲射精有多大困難、射精發(fā)生在想射精前幾率、是否受到較小刺激射精、對過早射精感到沮喪、擔(dān)心射精時間讓伴侶不滿5個問題)、臨床總體印象變化(CGIC)[很好、好、稍好、沒有變化、稍差、差、非常差，總有效率=(好的例數(shù)+很好的例數(shù)+稍好的例數(shù))/總例數(shù)×100%]及各組不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.13組患者的一般資料比較 3組患者年齡、BMI、病程及8周性生活次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.23組患者治療前后IELT比較 3組患者治療前IELT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.886，P=0.059)。3組患者治療后8周IELT均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，且C組的IELT優(yōu)于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=7.962，P=0.001)，見表2。

表1 3組患者的一般資料比較

2.33組患者治療前后PEDT比較 3組患者治療前PEDT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.238，P=0.788)。3組患者治療后8周的PEDT均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，且C組的PEDT低于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=9.895，P<0.001)，見表3。

2.43組患者治療后的CGIC比較 A、B、C組總有效率分別為57.1%、64.4%、78.7%。C組與A組CGIC比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.790，P=0.029)；C組與B組CGIC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.312，P=0.128)，見表4。

2.53組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 3組患者均出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。A組不良反應(yīng)(9.5%)主要為勃起不堅、龜頭黏膜過敏和龜頭麻木；B組(11.0%)和C組(10.6%)主要不良反應(yīng)為頭暈、腹瀉、納差、惡心嘔吐、勃起不堅，見表5。鑒于癥狀輕微，未對3組患者生活造成影響，均未做特殊處理。

表2 3組患者治療前后IELT比較

表3 3組患者治療前后PEDT比較分)

表4 3組患者CGIC比較[n(%)]

表5 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

PPE是成年男性常見的性功能障礙，病因尚未完全清楚，主要的發(fā)病理論為中樞性5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂、龜頭敏感度過高、陰部神經(jīng)分支粗大、遺傳因素、陰莖勃起功能障礙、前列腺炎癥、毒品、社會心理因素如青少年時期不正確的性意識、缺乏自信、抑郁不安或性心理的創(chuàng)傷等[5-6]。車曉艷等[7]研究發(fā)現(xiàn)男科門診中早泄患者的人格特征和心理狀況與正常男性存在差異，并且早泄患者的某些人格特征與心理狀況存在一定的相關(guān)性,尤其是高神經(jīng)質(zhì)。GUI等[8]研究認(rèn)為，早泄可能是因為大腦神經(jīng)中樞及脊髓的射精中樞興奮性過高，喪失自我控制射精的能力，從而不能延遲射精，導(dǎo)致性生活質(zhì)量下降。陳赟等[9]研究認(rèn)為PPE可能由軀體神經(jīng)功能障礙及中樞神經(jīng)生理方面的失調(diào)所致，男性射精行為與中間腦轉(zhuǎn)換區(qū)、腦島、扣帶回、下丘腦、杏仁核、枕顳葉和額葉的激活有關(guān)，其中，中間腦轉(zhuǎn)換區(qū)發(fā)揮了關(guān)鍵啟動作用。但是，控制男性性活動，特別是射精過程的詳細(xì)腦機(jī)制，包括與早泄相關(guān)的局部腦區(qū)功能活動改變的結(jié)構(gòu)損害基礎(chǔ)，以及早泄的中樞性病理神經(jīng)環(huán)路及網(wǎng)絡(luò)目前還不是很清晰。

早泄的臨床治療策略以非手術(shù)治療為首選，除了針對PPE除心理和行為干預(yù)外，常用的藥物主要包括：(1)選擇性SSRIs如帕羅西汀、舍曲林、達(dá)帕西汀；(2)局部麻醉劑如利多卡因乳膏；(3)選擇性α1腎上腺素能受體阻斷劑如鹽酸坦索羅辛、多沙唑嗪；(4)磷酸二酯酶Ⅴ型(PDE5)抑制劑等[10]。SSRIs是治療PPE的一線用藥，同時可改善抑郁和焦慮。研究證實射精反射是由多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)介導(dǎo)的，其中5-HT能通路是一條重要的通路，5-HT對射精有抑制作用。帕羅西汀正是由于選擇性阻斷5-HT再攝取，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT濃度，抑制大腦或周圍到脊髓的反射途徑來實現(xiàn)延遲射精的目的。李培勇[11]的一項研究分析顯示帕羅西汀可以使PPE患者平均IELT提高3倍左右 。另一項共有19個隨機(jī)對照試驗進(jìn)行匯集的結(jié)果表明帕羅西汀比安慰劑、氟西汀和依他普侖在延長IELT方面更有效[12]，但是SSRIs并非對所有PPE患者都有作用。有研究證據(jù)顯示,SSRIs可通過多種途徑損害男性性功能與生育能力,包括打破激素穩(wěn)態(tài)、下調(diào)5-HT1A受體、抑制精子發(fā)生和精子代謝、阻斷精子轉(zhuǎn)運及損傷精子DNA,其對男性性功能與生育能力的影響呈時間和劑量依賴性[13]。 本研究發(fā)現(xiàn)帕羅西汀治療8周后在IELT、PEDT較治療前改善明顯，IELT增加3～15 min，從治療前的(1.07±0.22)min分提高至(4.56±2.30)min，均值增加了4.5倍，雖效果不及國外報道，但在患者射精過早、射精控制力差、產(chǎn)生消極后果控制均得到好轉(zhuǎn)。PEDT評分也從(14.62±2.67)分降至(9.40±3.93)分，CGIC總滿意度為64.4%，帕羅西汀治療存在一定不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、腹瀉、勃起不堅和頭暈等，本研究患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率為10.4%(14/134)，需要注意的是，該藥禁用于心肌梗死或閉角型青光眼等疾病患者，并且服藥后有必要定期評估患者的精子活力與質(zhì)量。

表面麻醉劑復(fù)方利多卡因乳膏外涂龜頭冠狀溝可有效提高陰莖感覺閾值，降低陰莖敏感度，提高IELT，改善早泄癥狀。一項國外研究表明利多卡因凝膠在治療早泄方面明顯較安慰劑組有效，且在不良反應(yīng)報道中明顯低于西地那非和帕羅西汀[14]。WYLLIE等[15]分析既往利多卡因-丙胺卡因(TEMPE) 噴霧劑治療早泄的研究，其中一項包含539名受試者的隨機(jī)雙盲實驗中，患者在性交前5 min使用TEMPE局部用藥3個月后，實驗組 IELT由0.58 min增加到3.17 min，射精延遲程度為對照組的3.3倍(P<0.01)。國內(nèi)學(xué)者研究證實龜頭外涂復(fù)方利多卡因乳膏后配合陰莖套使用可有效延長IELT[16]。本組研究發(fā)現(xiàn)利多卡因治療組治療前后IELT及PEDT好轉(zhuǎn)較治療前均明顯改善(P<0.01)，總有效率為57.1%，不良反應(yīng)主要是勃起不堅、過敏、龜頭麻木導(dǎo)致射精困難等，長期使用利多卡因乳膏可能導(dǎo)致龜頭麻木、性交體驗感差、陰莖麻醉、勃起功能障礙，此外，還可造成配偶陰道壁麻醉而影響女方性滿足[16]。

本研究聯(lián)合治療組與單純利多卡因外涂或帕羅西汀組比較，3組在一般情況比較方面發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡基本在30歲左右，為性需求相對旺盛的年齡，8周的性生活次數(shù)平均10次左右，均無法達(dá)到平均每周2次的正常頻率。其年齡、病程、8周性交次數(shù)及BMI方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。在IELT方面，聯(lián)合治療組從(1.07±0.30)min延長至(5.04±2.57)min，延長達(dá)5倍，最長的延長至25 min，與A、B組比較明顯存在優(yōu)勢(P<0.05)，可能與利多卡因乳膏及帕羅西汀聯(lián)合使用后一方面使龜頭的傳入神經(jīng)麻痹；另一方面提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT濃度，中樞性地提高射精閾值有關(guān)。PEDT改變方面聯(lián)合組從(14.40±2.51)分降至(7.38±4.37)分，下降幅度均較A、B組明顯(P<0.05),說明聯(lián)合治療后患者提高了性欲及射精控制能力，性生活滿意度及性愛時的信心均有較大提高，生理和心理滿足感同時提升。在好轉(zhuǎn)率方面較A組明顯高，達(dá)到78.7%，不良反應(yīng)方面主要表現(xiàn)為頭暈、陰莖勃起不堅和胃腸道反應(yīng)。3組總體不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明聯(lián)合用藥無明顯的不良反應(yīng)增加。這些均說明，按需口服鹽酸帕羅西汀聯(lián)合龜頭外涂復(fù)方利多卡因乳膏治療PPE的短期效果是明顯的，優(yōu)于單獨用藥，可以使早泄患者的IELT、控制射精時間及不良心境均得到改善，使性生活質(zhì)量得到提高，但在治療男性早泄患者的同時，也要兼顧患者性伴侶的實際感受，包括對方的主觀感受、心理的改變等，提倡夫妻共同協(xié)同治療的理念。

通過本研究，在PPE治療上，鹽酸帕羅西汀聯(lián)合復(fù)方利多卡因治療效果確切，療效較單用利多卡因或帕羅西汀更有效，可以顯著延長患者射精潛伏期，改善性生活滿意度，不良反應(yīng)患者能耐受，與其他治療組無差異。