乳腺超聲造影預測模型構建及對BI-RADS 4類病變的風險評估

汪向前 許華寧 蔡 婷 吳意赟

超聲造影是繼常規超聲后在診斷技術上的革命性突破，其采用血池造影劑，能夠清晰顯示彩色多普勒超聲因受血流低流速或患者呼吸心跳偽影影響無法顯示的病灶微循環狀態。而乳腺病變的微循環狀態恰是病理上判斷其良惡性的重要指標之一。既往研究［1-2］表明，超聲造影對乳腺良惡性病變有較好的鑒別診斷價值，但能有效鑒別良惡性病變的造影增強模式尚無公認標準。本研究通過初步分析乳腺病變超聲造影增強模式特征，構建乳腺良惡性病變超聲造影風險預測模型，旨在進一步提高其在乳腺病變風險評估中的價值。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年9月至2020年3月我院經手術病理證實的乳腺病變患者174例，均為女性，共180個病灶。其中，模型構建樣本91例共94個病灶，年齡20～81歲，平均（44.8±12.4）歲，病灶最大徑0.20～6.60 cm，平均（2.11±1.08）cm；包括良性結節43個，其中腺病12個，纖維腺瘤10個，腺病并纖維腺瘤形成和導管內乳頭狀瘤各7個，慢性乳腺炎5個，肉芽腫性乳腺炎2個；惡性結節51個，其中浸潤性癌46個，導管原位癌3個，乳腺實性乳頭狀癌和黏液癌各1個。模型驗證樣本83例共86個病灶，年齡19～85歲，平均（49.4±14.2）歲，病灶最大徑0.40～10.40 cm，平均（2.04±1.43）cm；包括良性結節38個，其中腺病25個，纖維腺瘤和導管內乳頭狀瘤各5個，慢性乳腺炎2個，肉芽腫性乳腺炎1個；惡性結節48個，其中浸潤性癌36個，導管原位癌5個，乳腺實性乳頭狀癌和黏液癌各2個，乳頭狀癌、淋巴瘤、惡性葉狀腫瘤各1個。所有病變均經常規超聲檢查診斷為BI-RADS 4類。排除妊娠或哺乳期婦女、既往已有明確病理結果或經干預治療的病灶。本研究經我院醫學倫理委員會批準；所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.儀器：使用Philips iU 22彩色多普勒超聲診斷儀，常規超聲檢查采用L12-5線陣探頭，頻率5～12 MHz；超聲造影采用L9-3線陣探頭，頻率3～9 MHz。造影劑采用SonoVue（意大利Bracco公司）。

2.超聲造影檢查：先行常規超聲檢查，所選觀察切面應避開明顯鈣化及液化部分，并與周邊正常乳腺組織對比觀察，聚焦點置定在病灶后方，機械指數0.07。常規制備造影劑懸浮液，經肘靜脈團注3.0 ml，隨后用5.0 ml生理鹽水沖管，觀察造影劑進入病灶變化，同時開始保存動態影像，記錄時間＞2 min。

3.超聲造影圖像分析：導出聲像資料，模型構建樣本由兩名5年以上乳腺超聲造影檢查經驗的超聲醫師閱片，從增強時間、消退時間、增強強度、增強方向、增強均勻性，以及增強后病灶邊緣、形態、有無環狀增強、病灶范圍、有無“蟹足”征或血管扭曲征及有無增強缺損區等11個方面分析病灶的造影模式。模型驗證樣本聲像圖分析分別由一名5年以上（觀察者A）和一名2年以上（觀察者B）乳腺超聲造影檢查經驗的超聲醫師閱片，分別給予判讀結果，進行觀察者間的一致性檢驗。

三、統計學處理

應用SPSS 21.0統計軟件，計數資料以頻數或百分比表示，組間比較行χ2檢驗。經單因素、二元Logistic回歸分析構建乳腺癌超聲造影預測模型；以手術病理結果為金標準，繪制受試者工作特征（ROC）曲線預測該模型的診斷效能。觀察者間判讀結果的一致性行Kappa檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、超聲造影增強模式的單因素分析

對模型構建樣本94個病灶的11個造影模式特征進行單因素分析，篩選出良、惡性乳腺病變中差異有統計學意義的8個增強模式，分別為增強時間、增強強度、增強均勻性、增強缺損、增強后病灶范圍、環狀增強、增強后形態及“蟹足”征或血管扭曲征（均P＜0.05）。見表1。

表1超聲造影增強模式的單因素分析結果 個

二、超聲造影增強模式的多因素Logistic回歸分析及風險預測模型建立

將單因素分析差異有統計學意義的8個增強模式參數分別賦值（表2），納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示特征性危險因素為“蟹足”征或血管扭曲征、增強均勻性及增強后病灶范圍擴大（均P＜0.01）。Logistic回歸方程（即超聲造影預測模型）：y=-4.239+2.425x8+1.788x3+1.217x5。見表3和圖1，2。

表2超聲造影增強模式變量賦值表

表3超聲造影增強模式的多因素Logistic回歸分析

三、超聲造影預測模型鑒別乳腺良惡性病變的診斷效能及一致性分析情況

以手術病理結果為“金標準”，超聲造影預測模型鑒別乳腺良惡性病變的ROC曲線下面積為0.909（圖3），敏感性、特異性、準確率、陽性預測值及陰性預測值分別為95.83%、81.58%、89.53%、86.79%及93.94%。觀察者A與觀察者B間判讀結果一致性檢驗Kappa值為0.683，見表4。

圖1乳腺惡性病變超聲造影特征性表現

圖2乳腺良性病變超聲造影特征性表現

圖3超聲造影預測模型鑒別乳腺良惡性病變的ROC曲線圖

表4觀察者A與觀察者B應用超聲造影預測模型判讀結果一致性 個

討 論

既往研究［3-4］表明，超聲造影對乳腺良惡性病變具有一定的鑒別診斷價值，但目前尚無統一的診斷標準。本研究擬通過分析乳腺病變超聲造影增強模式來構建乳腺良惡性病變的超聲造影預測模型，并評估其診斷效能，以求形成定量診斷標準，減少人為主觀因素帶來的診斷偏差。

在模型構建樣本中，共選取病灶11個超聲造影增強觀察指標，通過單因素分析，篩選出差異有統計學意義的8個增強模式，分別為增強時間、增強強度、增強均勻性、增強缺損區、增強后病灶范圍、環狀增強、增強后形態及“蟹足”征或血管扭曲征（均P＜0.05）。經Logistic多因素回歸分析篩選出乳腺惡性病變的危險因素為“蟹足”征或血管扭曲征、增強均勻性及增強后病灶范圍擴大（OR=11.308、5.980、3.377，均P＜0.01）；其中，“蟹足”征或血管扭曲征OR值最大，說明出現該超聲征象時，提示乳腺惡性病變的危險性增加。上述危險因素與乳腺病變的生物學行為和病理學特點密切相關。乳腺惡性病變中60%～70%為浸潤性導管癌，腫瘤細胞不同方向、不同程度的浸潤生長，不僅能刺激結締組織增生，還能分泌促血管生長因子以生成聚集于腫瘤邊緣扭曲及纏繞的低流速新生微血管［5］，常規超聲無法檢出，超聲造影是純血池顯影，能提高低速血流檢出敏感性，能真實反映病變及周邊組織的血流灌注特征，直觀呈現為“蟹足”征或血管扭曲征，因病變新生血管形成早于形態學變化，病變周邊浸潤區域得以顯示，病變實際大小較二維超聲檢查明顯擴大［6-7］。另外，病變浸潤生長速度遠大于病變微血管形成速度，這與血管內皮細胞與病變細胞倍增時間不同有關，當新生血管無法滿足病變的快速浸潤性生長時，病變局部區域即發生硬化、壞死，超聲造影表現為不均勻性增強。然而，并非僅惡性病變才具有上述特征性超聲造影表現，炎性病變如肉芽腫性乳腺炎常也可有類似的造影表現，分析原因可能是乳腺炎癥過程是演變的，同時具有富血供特征，隨著炎癥進展，炎癥細胞可向周圍組織不規則浸潤。部分良性病變如纖維腺瘤也可出現不均勻增強，與增生的間質纖維組織發生玻璃樣變性或黏液樣變性有關。另外，值得注意的是，本研究中，病灶最大徑0.20～10.40 cm，因其跨度較大，不同大小病灶的血供特點不同，較小的惡性病變往往處于病變早期，新生血管尚能滿足病變生長所需，病變內部尚未出現壞死等改變，故超聲造影可表現為均勻增強，與良性病變無明顯區別。與杜燕然和陳曼［8］研究結論一致。因此，單純依靠超聲造影是不夠的，運用臨床思維綜合判斷顯得尤為重要。

在模型驗證樣本中，本研究建立的乳腺超聲造影模型預測良惡性病變的ROC曲線下面積為0.909，準確率為89.53%，說明該模型具有較好的診斷效能。86個病灶中，預測模型診斷正確77個。誤判9個，其中2個惡性病變被預測為良性，1個為葉狀腫瘤，超聲造影表現為邊緣完整尚均勻性灌注，無“蟹足征”及血管扭曲，增強后范圍無明顯擴大，葉狀腫瘤雖無包膜，但隨著其體積增大可壓迫周邊乳腺間質而形成假包膜，因而邊緣完整，因此誤診；另1個為黏液癌，因其形態規則，邊界清晰，回聲較均勻，無鈣化，后方回聲輕度增強，血流信號不豐富，無腋窩淋巴結腫大等征象，而誤診為纖維腺瘤。分析原因為乳腺黏液癌半數呈膨脹性生長，邊界清晰，甚至可以形成假包膜，腫瘤內富含黏液，后方回聲多增強，因此超聲易誤診為含有黏液的纖維腺瘤或其他良性病變。7個良性結節被預測為惡性，其中纖維腺瘤1個，形態呈分葉狀，瘤體較大，邊緣較光滑，內部回聲不均勻，存在交叉重疊，鑒別診斷困難；乳腺炎性改變4個，炎性病變因炎癥細胞浸潤，導管上皮增生活躍，血管新生充血，超聲造影表現為范圍增大；復雜硬化性腺病2個，超聲造影表現為快進高增強，主要原因為乳腺硬化性腺病腺體增生的比例相對較大，同時增生在比較活躍的時候新生血管也隨之增多，使進入病灶的造影劑數量及速度也增加。本研究中觀察者A與觀察者B間判讀結果一致性檢驗Kappa值為0.683，表明不同經驗水平的超聲醫師采用該預測模型鑒別診斷乳腺良惡性病變的一致性高，減少了人為主觀因素的影響。

另外，乳腺超聲造影預測模型對穿刺活檢也有一定的臨床意義。乳腺良惡性病變大部分均有活性區域和非活性區域，乳腺病變的活性區域往往為腫瘤細胞生長旺盛區，非活性區域主要表現為增強不明顯或未增強區域，為腫瘤細胞散在生長區或黏液變、壞死、纖維組織、導管擴張區［9］，常規超聲能有效鑒別病灶的實性區域和液化區域，但對非活性區域無液化的壞死區與非壞死區組織往往無法準確鑒別。超聲造影不僅能夠識別非活性區域的實質性部分，還能真實地反映病灶形態學特點和病灶的范圍，建立的預測模型能初步評估病灶的良惡性，避開增強效果不明顯或未增強的非活性區域，進而精準指導在病灶活性區穿刺取材，提高穿刺取材的陽性率和準確率，滿足病理診斷。

本研究的局限性：①僅以單一切面作為觀察切面，缺乏全面性；②醫師經驗對結果判定存在主觀因素差異；③納入樣本量有限，需今后擴大樣本進一步論證。

綜上所述，乳腺超聲造影預測模型對鑒別BIRADS4類良惡性病變具有較高的診斷效能，且不同經驗的觀察者采用該預測模型診斷乳腺良惡性病變一致性好，為臨床診斷提供了一種新的有效和可靠途徑，不僅降低不必要的穿刺活檢，還能精準指導穿刺活檢，有一定的臨床應用價值。