非肺囊性纖維化患者社區獲得性洋蔥伯克霍爾德菌感染一例并文獻復習

毛雅云 張宏英 陳磊 韓細妹 卞秀平

福建醫科大學附屬福建省福州肺科醫院呼吸與危重癥醫學科350001

洋蔥伯克霍爾德菌是一種廣泛存在于水、土壤中的革蘭陰性桿菌。它可引起免疫功能低下的住院患者和個別健康個體感染。社區獲得性洋蔥伯克霍爾德菌感染常發生于肺囊性纖維化和慢性肉芽腫性疾病的患者。非肺囊性纖維化患者的感染多為院內發生,這些患者90%均有過侵入性醫源性操作,包括留置導管、氣管插管、氣管切開等,而社區獲得性感染較為少見。本文報告2017年福建省福州肺科醫院收治的1例非肺囊性纖維化患者的社區獲得性肺洋蔥伯克霍爾德菌感染,并復習相關文獻,以期為臨床上診治該病提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 患者男,46 歲,漁民,以 “咳嗽、氣喘伴反復發熱10余天”為主訴。患者于10余天前出現咳嗽,咳中等量白黏痰,感活動后氣喘,伴發熱,最高體溫達39.7 ℃,無畏寒,無盜汗、消瘦,無胸痛、心悸等不適。就診于當地醫院,治療后仍反復出現上述癥狀。1天前胸片示雙肺彌漫分布粟粒狀結節影,于2017年10月9日轉診至福建省福州肺科醫院。既往矽肺接觸史10余年,后下深海捕魚為生20 年。嗜煙,吸煙指數400年支,未戒煙;嗜酒15 年,每天1 瓶啤酒。承認多年來有數次冶游史,最后一次發生于半年前。

入院時體檢:體溫36.7 ℃,脈搏100次/min,呼吸頻率 21 次/min, 血壓 97/59 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)。全身散在多處皮下結節,質韌,無觸痛、破潰,較大者直徑約1.5 cm,界清,活動度可,左頸部可觸及數個淋巴結,尤其是左鎖骨上窩可觸及一直徑約2.5 cm 淋巴結,質硬,界清,活動度可,無觸痛,無破潰。雙肺呼吸音減低,左肺可聞及少許濕性啰音,雙肺散在干啰音。余未見異常。

檢驗結果:入院后血超敏C 反應蛋白＞5.0 mg/L,常規C 反應蛋白＞200 mg/L;ESR 62 mm/h;白細胞8.29×109/L,中性粒細胞比率79.0%;p H 7.470,PaO261.3 mm Hg;余降鈣素原、生化、免疫全套、自身抗體全套、乙肝常規、艾滋病篩查、類風濕因子、抗 “O”抗體均未見異常。T 淋巴細胞分類檢測未見異常。血結核抗體陽性;多次血培養及痰培養均未檢出致病菌。10 月10日痰涂片檢出少許革蘭陰性桿菌。入院后彩色超聲提示雙側腋窩、左側頸部及鎖骨上窩探及多個淋巴結回聲,較大者約2.55 cm×1.72 cm。胸部增強CT 提示:(1)雙肺病灶,左鎖骨上下區、雙肺門及縱隔內腫大,考慮為腫瘤? 結核? (2)雙肺彌漫小結節,考慮塵肺可能;(3)雙側胸腔積液,左側為著,雙肺下葉膨脹不全;(4)心包少量積液(圖1)。

圖1 2017年10月11日胸部CT 可見多發肺結節、縱隔淋巴結腫大、雙側胸腔積液

入院后行左鎖骨上淋巴結活檢,切開見大量膿液。左鎖骨上淋巴結活檢病理報告:送檢未見完整淋巴結結構,其內見較多量淋巴細胞、中性粒細胞浸潤。支氣管鏡檢查提示左側各葉、段支氣管可見多量黃膿痰。行左側胸腔閉式引流術及左胸膜活檢,胸膜病理報告提示胸膜慢性炎癥。胸水常規檢查符合滲出液改變,以淋巴細胞升高為主。肺泡灌洗液及痰多次送檢結核菌涂片、培養及DNA 檢測均為陰性。10月17日及10月20日肺泡灌洗液及胸水均培養出曲霉菌生長;10月20日淋巴結分泌物涂片檢出少許革蘭陰性球菌,2次淋巴結膿液送檢培養出洋蔥伯克霍爾德菌,分別為3+和4+。

入院后給予莫西沙星0.4靜脈滴注 (1 次/d)治療后患者即無發熱,復查血C 反應蛋白逐漸下降至正常。10 月20 日加用伏立康唑治療。10 月23日復查胸部CT 提示雙肺病灶較前縮小,左前縱隔Ⅵ組淋巴結影較前增大,其余部位淋巴結影較前縮小(圖2)。10月26日出院后單用伏立康唑口服維持治療。11 月1 日再次出現發熱,體溫達39.1 ℃而入院。入院后伏立康唑改為靜脈使用,仍反復發熱。11月3日骨髓活檢考慮淋巴瘤/白血病診斷證據不足。復查C 反應蛋白177.90 mg/L。復查胸部CT 提示:(1)雙肺病灶較前縮小,左前縱隔Ⅵ組淋巴結影進一步增大,其余淋巴結影繼續縮小; (2)心包少量積液較前增多 (圖3)。入院后第45天加用莫西沙星治療,當天晚上體溫正常。本次入院痰未培養出曲霉菌,且考慮伏立康唑無效,給予停用,此后再無發熱。于11月15日帶莫西沙星0.4口服 (1次/d)出院維持治療。分別于2017年12月14日及2018年1月24日復查胸部CT 提示肺部病灶基本吸收,縱隔淋巴結包括Ⅵ組淋巴結較前明顯縮小 (圖4)。最終診斷考慮為洋蔥伯克霍爾德菌所致的肺部及淋巴結壞死性炎癥。2018年、2019年電話隨訪2次均未復發。

圖2 2017年10月23日胸部CT 示肺結節縮小,Ⅵ組淋巴結仍增大

圖3 2017年11月3日胸部CT 示肺部結節明顯縮小,Ⅵ組淋巴結增大

圖4 2018年1月24日胸部CT 示肺部結節及縱隔淋巴結基本吸收

1.2 文獻檢索 以 “洋蔥伯克霍爾德菌”“肺炎”“社區獲得性”為關鍵詞,通過中國知網、萬方醫學網和維普數據庫檢索所有中文文獻,以“Burkholderia cepacia” “Community-acquired”“pulmonary”檢索Pub Med 英文文獻,檢索范圍為1999年至今所有公開發表的文獻,排除綜述及重復發表的文獻,最后篩選出14篇文章[1-14],報道了19例沒有慢性肉芽腫病和肺囊性纖維化的社區獲得性肺洋蔥伯克霍爾德菌感染患者(編號1～19)。

1.3 方法 結合本例患者 (編號20),總共有20例。分別從年齡、肺部基礎疾病、免疫狀態、累及臟器、確診手段、治療、預后等因素進行統計分析。

1.4 統計學分析 采用SPSS 23.0軟件進行統計分析。計數資料以例數或百分比表示,影響因素采用Pearson相關性分析。P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

20例患者的一般資料、臨床表現、治療轉歸見表1。

2.1 一般資料 20例患者中,男14例,女6例,年齡范圍為25～81歲,平均年齡50.7歲。70.0%患者 (14/20)有基礎疾病,其中20.0% (4/20)有免疫抑制病史,35.0% (7/20)有肺部基礎疾病。全部患者都有肺部受累,合并肝膿腫1例,淋巴結膿腫2例,皮膚軟組織膿腫2例。

2.2 臨床表現 76.5% (13/17)患者出現發熱,其中81.8% (9/11)表現為高熱。25.0% (5/20)患者有明顯的呼吸困難,直至進展成為ARDS。1例表現為腹膜炎為首發癥狀,可能和患者有肝硬化的基礎疾病有關。其他非特異性癥狀包括咳嗽、咳痰等。

2.3 診斷 20例患者中有1例患者胸部CT 始終未見到明顯的浸潤性改變,1例患者表現為雙肺彌漫性磨玻璃陰影,60.0%(1 2/2 0)患者在胸部CT 或病理改變中看到明顯的肺膿腫或空洞形成;80.0% (8/10)表現為實變影,71.4% (5/7)合并有胸水,1例表現為雙肺多發結節影。所有病例均經過微生物培養確診,標本為痰1例,BALF 8例,肺活檢組織培養3例,血5例,膿液6例,腹水2例。

表1 20例社區獲得性洋蔥伯克霍爾德菌肺部感染患者的臨床資料

2.4 治療 由于病情復雜,大多數患者先后經過了多種抗生素聯合治療,其中使用美羅培南4例,三代頭孢菌素4例,喹若酮類藥物5例,復方磺胺甲基異ロ惡唑1例,青霉素類4例,還有使用萬古霉素2 例,利奈唑胺、磷霉素、強力霉素各1 例等。療程為14～90 d。所有患者中13 例好轉,7例(35.0%)死于本病。20例患者中有5例出現ARDS,其中4例最終死亡。

2.5 社區獲得性洋蔥伯克霍爾德菌感染預后的影響因素 為進一步分析20例患者預后的影響因素,進行了單因素分析。結果顯示,患者年齡、是否合并有肺部基礎疾病及免疫抑制、是否合并肺外器官播散不影響患者預后。見表2。

表2 洋蔥伯克霍爾德菌感染的預后影響因素

3 討論

筆者對文獻進行了回顧,關于洋蔥伯克霍爾德菌的報道絕大部分集中在肺囊性纖維化和慢性肉芽腫病的患者及部分水源污染導致的患者中。而非肺囊性纖維化患者中洋蔥伯克霍爾德菌造成的壞死性肺炎病例報告甚少。

很多研究數據都顯示下列情況為院內洋蔥伯克霍爾德菌感染的易感因素:(1)年老體弱者,平均年齡為60.5歲; (2)88%左右的患者存在基礎疾病;(3)82%的患者留置引流管;(4)幾乎所有患者應用2種或2種以上的廣譜抗生素;(5)住院時間較長,特別是入住ICU 患者; (6)在所有的感染患者中,病死率為11.2%左右[15-18]。而本組數據則表明社區獲得性感染的洋蔥伯克霍爾德菌的患者年齡相對較小,多為中青年發病,存在肺部基礎疾病或免疫抑制的比例相對院內感染明顯減少,但死亡率明顯比院內感染高。并且經統計學分析,患者的年齡、肺部基礎疾病、免疫狀態、器官播散和該病患者的預后無明顯相關性。僅僅發現當患者出現ARDS與患者的預后有明顯的相關性。這可能和樣本量太小有關,但也表明沒有基礎疾病和免疫狀態正常的患者也可能出現嚴重的不良預后。這一點與院內獲得性洋蔥伯克霍爾德菌感染的高危因素是有明顯不同的。考慮年輕患者及免疫狀態正常的患者被該病原菌感染后,機體的免疫應答更明顯,更多的炎癥因子參與疾病的發展,對感染的炎癥反應具有放大效應,加重病情的發展。本次報道的病例患者C反應蛋白就表現為異常升高,提示可能存在嚴重的炎癥發應。另外這組病例繼發ARDS 的比例高達25.0%,也提示炎癥風暴存在的可能性,當然這一點有待更多研究證實。

院內洋蔥伯克霍爾德菌感染絕大部分都是通過痰標本培養獲得的,以肺部感染或留置導管部位的局部感染為主要的臨床表現,很少表現為播散性病灶。而在本組病例中,社區獲得性洋蔥伯克霍爾德菌肺部感染主要表現為化膿性壞死性肺炎,其中有50%的患者同時合并有其他器官的膿腫,分別累及到皮膚軟組織、腹腔、眼、肝臟、淋巴結,其中腹腔和皮膚軟組織是比較常見的累及部位。本次報道的病例以縱隔、頸部、腋窩等多發淋巴結化膿性腫大為主要表現,之前未見報道過。僅Belchis等[6]在2000年描述了3例在非肺囊性纖維化患者出現了致命的伯克霍爾德菌所致肺炎的組織病理學特征,其中1例患者縱隔淋巴結也顯示呈星狀壞死性肉芽腫,淋巴結有洋蔥伯克霍爾德菌生長。目前淋巴結膿腫的感染途徑可能有2個:一是由肺部感染引流至縱隔淋巴結,經過靜脈角至頸部淋巴結;還有一種可能是由于血液感染直接播散至縱隔和頸部淋巴結等全身各處淋巴結。結合本病有全身播散的特點,考慮后者的可能性更大,有待更充足的病理資料進一步證實。

本組絕大部分患者影像表現以肺部浸潤影為主,部分可見空洞或壞死,另外比較常見的是實變影和胸腔積液。有1 例患者表現為雙肺多發結節影,還有1例表現為雙肺磨玻璃影,有5例很快發展為雙側白肺,出現嚴重的呼吸窘迫。如并發ARDS,患者的病死率大大增加。本組病例中5例出現ARDS,其中4例死亡,上述的統計結果也印證了這一點。

雖然洋蔥伯克霍爾德菌在肺囊性纖維化患者中的重要性和嚴重性被發現由來已久,但是肺囊性纖維化患者的洋蔥伯克霍爾德菌根除缺乏有效的管理策略[19]。據文獻[16-18,20-23]報道洋蔥伯克霍爾德菌具有很高的固有耐藥,該菌對氨基糖苷類、一代及二代頭孢菌素、抗假單胞菌青霉素、多黏菌素等呈固有耐藥。院內獲得性感染洋蔥伯克霍爾德菌的耐藥性研究很多,絕大多數分離的病原體藥敏試驗提示對碳青霉烯類抗生素亞胺培南的敏感性較低,耐藥率為96.7%。對一代頭孢菌素類抗生素頭孢唑林的耐藥率較高,為100%。對氨基糖苷類抗生素的耐藥率均為96.7%。對三代(頭孢他啶)和四代(頭孢吡肟)頭孢菌素類抗生素的敏感性較高,其敏感率分別為接近100%、96.7%。對氨芐西林和呋喃妥因的耐藥率高達100%。對復方制劑哌拉西林/他唑巴坦和復方新諾明的敏感性較高[23]。而感染性疾病診斷與治療指南推薦了針對洋蔥伯克霍爾德菌的4種治療性藥物。這些藥物包括米諾環素、多尼培南、美羅培南和頭孢他啶[24]。El-Halfawy等[14]的研究測試了臨床可用抗生素的組合,表明莫西沙星-頭孢他啶能在人體達到的有效濃度抑制16個洋蔥伯克霍爾德菌臨床分離菌,加入低劑量的多黏菌素改善了聯合的效果,特別是在模擬肺囊性纖維化呼吸分泌物的條件下。本組病例細菌藥敏試驗提示對大部分頭孢類和青霉素類、亞胺培南、丁胺卡那、環丙沙星均耐藥,僅對美羅培南、頭孢他啶、左氧氟沙星、復方磺胺敏感。因該患者入院之初就選擇莫西沙星抗炎并且療效顯著,所以維持莫西沙星治療。而本組使用呼吸喹若酮類藥物治療的病例療效均較好,未見死亡報道。本次報道的病例治療2周后停藥很快復發,繼續使用依然有效,最后療程長達3個月。考慮淋巴結膿腫的難治性,延長療程是很有必要的。但是相對于其他常見的引起淋巴結膿腫的病原體,洋蔥伯克霍爾德菌引起的淋巴結膿腫相對不容易破潰形成竇道,并較容易愈合,全身抗生素給藥就可以達到明顯效果。對于深部膿腫,建議早期并不一定需要采取外科手段比如膿腫切除或者引流等創傷大的手術。

綜上所述,與院內獲得性肺部感染相比,社區獲得性洋蔥伯克霍爾德菌肺部感染患者的基線情況可能更好;但卻更多的表現為全身播散性改變,且發展更為迅速,容易引起嚴重的ARDS 和彌散性血管內凝血,死亡率更高;除了復方磺胺甲基異ロ惡唑、頭孢他啶及美羅培南以外,喹若酮類藥物治療本病效果較肯定。對洋蔥伯克霍爾德菌引起的深部淋巴結膿腫持續治療3個月以上是必要的。

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