超細電子支氣管鏡在氣管支氣管結核精準診療中的應用

郭晶 林霏申 費賢樹 王丹 曹志云 張俠

南京中醫藥大學附屬南京醫院(南京市第二醫院)結核科211131

氣 管 支 氣 管 結 核 (tracheobronehial tuberculosis,TBTB)是指發生在氣管、支氣管的黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨及外膜的結核病[1],由結核菌通過直接播散、淋巴引流、血行播散和鄰近縱隔淋巴結結核侵犯支氣管4 種途徑實現[1-2]。在接受支氣管鏡檢查的肺結核患者中合并TBTB可達10%～39%[3-4],且TBTB可引起氣道狹窄閉塞導致阻塞性肺炎、結構性肺病(肺毀損)、下呼吸道微生物等改變[5],所以TBTB 的早期精準診斷十分重要。目前支氣管鏡檢查是診斷TBTB必不可少的檢測手段,具有可直視氣管內病灶,判斷病灶類型、部位、范圍、嚴重程度及大致形成原因的優點。但臨床中常用的電子支氣管鏡前端外徑多為4.5～6.2 mm,僅能伸入到段、亞段支氣管,限制了段以下TBTB 的鏡檢率。而超細電子支氣管鏡前端外徑為1.8～2.8 mm,可進入段以下的支氣管。基于上述理論,本文對影像表現疑似TBTB,經常規電子支氣管鏡未明確診斷,但經超細支氣管鏡診斷TBTB 的33 例患者病原學檢出率、臨床特點、影像表現、氣管鏡下表現、治療轉歸進行分析,達到TBTB的精準診療的目的。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用回顧性研究方法,收集南京市第二醫院 (江蘇省傳染病醫院)2017年7月至2020年7月經常規支氣管鏡未診斷但經超細支氣管鏡診斷的TBTB患者33例作為病例組,其中男16例,女17例,年齡范圍為14～44歲,平均年齡(27.55±9.82)歲。采用Excel軟件VBA 程序以相同年齡、性別、并發癥為匹配條件對同期經常規支氣管鏡診斷TBTB患者進行1∶2配對,隨機選擇66例作為對照組,其中男32 例,女34 例,年齡范圍為15～50歲,平均年齡 (27.58±9.78)歲。納入標準:TBTB診斷符合2017年中華人民共和國衛生行業標準 《肺結核診斷標準》[6]。排除標準:非結核分枝桿菌患者。本研究經本院倫理委員會批準,所有患者均簽署氣管鏡檢查知情同意書。

1.2 設備與材料 電子支氣管鏡為日本奧林巴斯公司生產, 型號為 BF-Q290, 先端部外徑4.2 mm,通道內徑2.0 mm。超細電子支氣管鏡型號為BF-XP290,先端部外徑2.8 mm,通道內徑1.2 mm。

1.3 收集資料 收集2組患者的細菌學、分子生物學、病理學檢查結果,包括結核菌涂片、分枝桿菌培養、結核分枝桿菌XPert MTB/RIF、結核分枝桿菌DNA、結核分枝桿菌RNA 等。收集病例組臨床癥狀、胸部影像表現、氣管鏡下表現及治療轉歸。為減少研究偏倚,以上信息及氣管鏡操作由專門培訓的臨床醫師采集及完成,實驗室指標和胸部CT 由南京市第二醫院統一檢測。資料完整準確、真實可靠。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計量資料以±s 表示;計數資料以例數或百分比表示,采用χ2檢驗進行比較。P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者直視觀察氣管支氣管病變和病原學檢測陽性率的比較 對照組患者0～4級支氣管鏡下表現符合TBTB 鏡下診斷標準,分型:Ⅳ型(瘢痕狹窄型)27.27% (18/66),Ⅲ型(肉芽增殖型)10.61% (7/66),Ⅰ型 (炎癥浸潤型)16.67% (11/66),Ⅱ型 (潰瘍壞死型)45.45%(30/66)。病例組0～4 級支氣管鏡下表現不符合TBTB鏡下診斷標準,僅2例患者出現黏膜輕度充血水腫,但5～10 級支氣管鏡下表現符合TBTB鏡下診斷標準。病例組病原學檢測陽性率(75.76%)與對照組 (78.79%)相比,差異無統計學意義(χ2=0.117,P =0.732),見表1。

病例組組內對氣管鏡術前、常規氣管鏡術后、超細支氣管鏡術后的病原學檢出率進行比較,結果顯示氣管鏡術前有13例(39.39%)病原學檢測陽性,而常規氣管鏡術后有23例(69.70%)病原學檢測陽性,超細支氣管鏡術后有25例 (75.76%)病原學檢測陽性,3組比較差異有統計學意義(P =0.005)。氣管鏡術前與常規氣管鏡術后病原學檢出率的差異有統計學意義 (P ＜0.05),氣管鏡術前與超細支氣管鏡術后病原學檢出率的差異有統計學意義(P ＜0.05),而常規氣管鏡術后與超細支氣管鏡術后在病原學檢出率方面差異無統計學意義。

表1 2組患者病原學檢測陽性率的比較

2.2 病例組患者臨床特點 病例組患者臨床癥狀為咳嗽 (90.91%,30/33)、咳痰 (60.61%,20/33)、發熱(27.27%,9/33)、胸痛(18.18%,6/33)、咯血 (15.15%,5/33)、胸悶 (9.09%,3/33)。其中咳嗽為最常見臨床癥狀,與其他癥狀相比差異有統計學意義(P ＜0.01)。

2.3 病例組患者影像表現 病例組患者氣管病灶局部胸部CT 表現為結節影 (84.85%,28/33)、腫塊影 (57.58%,19/33)、滲出影 (51.52%,17/33)、空洞影 (36.36%,12/33)、實變影(33.33%,11/33)、條索影(27.27%,9/33)、磨玻璃影(3.03%,1/33),其中結節影為最常見影像表現,與其他影像表現相比差異有統計學意義(P ＜0.01)。分布范圍:單發48.48% (16/33),多發(不超過2個肺葉)15.15% (5/33),彌漫分布(兩肺多個葉段同時受累)36.36% (12/33)。其中結節病灶長徑 (25.68±14.43)mm,短徑(16.36±10.67)mm。分布部位見表2。胸部CT示例見圖1。

2.4 病例組患者支氣管鏡下表現 病例組患者氣管鏡下分型:Ⅳ型 (瘢痕狹窄型)51.52% (17/33),Ⅲ型(肉芽增殖型)21.21% (7/33),Ⅰ型(炎癥浸潤型)18.18% (6/33),Ⅱ型 (潰瘍壞死型)15.15% (5/33) (圖2),其中Ⅳ型 (瘢痕狹窄型)為最常見鏡下表現。管壁鏡下表現:疤痕54.55% (18/33),黏膜充血水腫33.33% (11/33),黏膜凹凸不平伴色澤蒼白缺血24.24% (8/33),黏膜潰瘍或肉芽組織21.21% (7/33)。管腔鏡下表現:管腔狹窄93.94% (31/33),管腔阻塞48.48% (16/33),管腔膿性分泌物57.58% (19/33)。好發部位:右側57.58% (19/33),左側54.55% (18/33)。鏡下病變部位分布見表3。

表2 病例組患者結節病灶分布情況 (n=33)

表3 病例組患者鏡下病變部位分布 (n=33)

圖1 胸部CT 表現 A:肺窗示右肺中葉外側段斑塊影;B:縱隔窗示病變約28 mm×36.6 mm (箭頭示);C:縱隔窗增強掃描示病灶內密度不均 (箭頭示)

圖2 支氣管鏡下表現 A:右肺上葉后段b支的亞支見管腔狹窄 (箭頭示);B:右肺上葉后段a支的亞支遠端管腔內見白色肉芽組織堵塞管腔 (箭頭示);C:右肺上葉后段b支的另一亞支遠端閉塞 (箭頭示);D:右肺中葉外側段b支的亞支管腔開口見黃白色壞死堵塞部分管腔 (箭頭示);E:右肺中葉外側段b支另一亞支遠端見管腔堵塞 (箭頭示)

2.5 病例組患者治療轉歸 33例患者抗結核治療方案:在6HREZ/12HRE 治療基礎上加用潑尼松30 mg/d (6周)7 例,HAm 霧化吸入 (6 個月)33例,超細支氣管鏡下局部灌洗注藥 (HAm)33例。16例患者完成治療;15 例患者處于治療中(病灶部分吸收);2例患者病灶進展,行手術局部切除病灶治療。見圖3。

圖3 抗結核治療后復查胸部CT 示右肺中葉病灶明顯吸收 (箭頭示)

3 討論

氣管、支氣管分支多者可達23級,管腔直徑由0.65 mm 到25 mm 不等,管壁均由黏膜層、黏膜下層和外膜組成,特別是管徑小于2 mm 的小氣道管壁無軟骨支持,容易在合并氣道炎癥時出現狹窄、堵塞[7]。結核菌可侵犯氣管支氣管黏膜層和黏膜下層引起管腔狹窄、管腔阻塞等表現[1],但目前對結核菌易侵犯哪一級支氣管尚未進行詳細描述。常規支氣管鏡可發現0～4級氣管支氣管病變,而針對5級及以下支氣管使用超細支氣管鏡可提高病灶的檢出率。本文選擇33例影像表現疑似TBTB,經常規電子支氣管鏡未明確診斷,但經超細支氣管鏡診斷TBTB 的患者,證實超細支氣管鏡檢查可提高TBTB的病變診斷陽性率。并針對其病原學檢出率、臨床特點、影像表現、氣管鏡下表現、治療轉歸進一步進行分析描述,達到TBTB 的精準診療的目的,指導臨床調整治療方案、療程、治療方式等,減少患者肺結構損傷。

在Altin 等[8]的研究中支氣管鏡活檢診斷TBTB的陽性率可達84%。文獻報道[9],灌洗液抗酸桿菌涂片和分枝桿菌培養陽性率最高達75%。本文2組患者病原學檢測陽性率與文獻相仿,但不同氣管鏡病原學檢測陽性率之間比較差異無統計學意義。同時病例組組內在排除TBTB 不同分期干擾因素外,也可說明超細支氣管鏡在病原學檢測方面與常規支氣管鏡無差異,可以在臨床中應用,但超細支氣管鏡存在灌洗能力差的缺點,需要把握其適應證。

廉海容等[10]、羅莉等[11]曾利用超細支氣管鏡到達左肺上葉尖后段a支 (B1+2a)提高TBTB鏡檢率。本文不僅擴大了樣本量,還根據CT 定位利用超細電子支氣管鏡觀察到最遠可達第8～10級支氣管病變的情況,同時也可進入常規支氣管鏡難以進入的肺尖后段、下葉背段、下葉后基底段以下部位。不僅提高了TBTB 的直視下診斷率、減少漏診率,還提示結核菌可侵犯第8～10級支氣管引起TBTB。

分析33例患者診療及轉歸方面存在如下問題:(1)2例患者治療初期曾使用常規支氣管鏡檢查,提示可視范圍下未見TBTB 鏡下表現,治療4 個月后因病灶吸收不佳,予完善超細支氣管鏡檢查明確合并TBTB,調整抗結核診療方案;(2)2例患者因遠端管腔壞死吸收不佳、病灶進展、痰菌不陰轉,后期給予手術治療。上述問題提示該類患者延誤診治可增加氣道狹窄的發病風險,影響遠期預后。那么什么類型的患者適合行超細支氣管鏡檢查,本文針對該問題對33例患者的胸部影像學等進一步描述。

TBTB病變好發于主支氣管,兩肺上葉、右肺中葉及左肺舌葉支氣管,影像特點包括:病變管壁增厚、管腔狹窄、支氣管播散、支氣管擴張、局限性肺氣腫、肺段性或肺葉性肺不張等[12-14]。本文觀察到的33例超細支氣管鏡診斷TBTB 患者病變好發部位:上葉尖后段＞背段＞舌段/中葉＞基底段,這與文獻報道相符。但第6～10級TBTB 胸部影像學以結節、實變影多見,結節大小為25.68 mm×16.36 mm,氣管鏡下以瘢痕狹窄、堵塞為主,需考慮該影像表現與氣道狹窄、阻塞致局部肺不張有關。

TBTB病程中因病變部位支氣管內膜組織的破壞及纖維增生,可使局部血藥濃度低、病原菌清除困難,療效差[15],而經超細支氣管鏡局部灌洗注藥可增加局部藥物濃度、促進分泌物排除。因此,對于33例患者在抗結核治療基礎上聯合超細支氣管鏡下局部異煙肼、阿米卡星灌洗注藥。

本文對病例組5 例以外周病灶為主的患者行CT 引導下肺穿刺,病理提示肉芽腫病變,治療在原方案基礎上加用潑尼松 (0.5 mg/kg,療程1.5個月),5 個月后復查病灶明顯吸收、痰菌陰轉。提示潑尼松可對部分TBTB 患者治療有效,但部分研究仍對TBTB 采用激素治療存在爭議[16-17]。上述治療成功的病例可考慮以下原因:激素可抑制結核性炎癥反應和變態反應,減輕了病灶的充血腫脹、干酪壞死和肉芽增生,阻斷了病變進展,緩解管腔占位和纖維性狹窄[18]。支氣管灌洗液中干擾素γ 和轉化生長因子β (transforming growth factor-β,TGF-β)水平升高可能與TBTB 的發病和進展有關,初始血清TGF-β水平降低和治療后在血清中觀察到的TGF-β水平變化與疾病過程中支氣管狹窄的發生有關[19],而糖皮質激素會影響肺成纖維細胞以及肺的其他組成細胞類型中的TGF-β信號傳導[20]。因此,對于穿刺病理提示肉芽腫性炎的TBTB 患者,在抗結核治療基礎上可加用激素治療緩解支氣管狹窄的發生,為段以下TBTB的個體化、精準化治療提供依據。

對于本組患者,缺點是未能進行超細支氣管鏡鏡下活檢、介入治療及肺穿刺病例數偏少,可能會產生選擇性偏倚,下一步還需要大規模隨機對照研究及增加病理學依據。臨床預后方面還缺乏長期病原學、胸部CT 等檢測,仍然需要長期臨床隨訪,以考察肺功能或肺組織有無損傷及結核病原學檢測有無復陽等情況。

綜上所述,TBTB從診斷到治療存在極大的挑戰[21]。對于胸部CT 表現為結節實變影,疑似TBTB,但支氣管鏡下沒有發現異常或僅有部分管腔略狹窄的患者,可采用超細電子支氣管鏡進一步伸入至亞段以下支氣管檢查,提高TBTB的檢出率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明郭晶、費賢樹、王丹:研究設計、數據收集分析、統計及文章撰寫;林霏申、曹志云:研究設計、批評性審閱及指導;張俠:研究指導及工作支持