長春西汀聯合巴曲酶對老年2型糖尿病伴耳聾患者聽力、血糖及血清visfatin與ENA-78水平的影響

王 菁,朱路明，楊 冰，李 麗，江麗麗，樂 婷，涂小紅

0 引言

糖尿病為老年高發病，同時也是造成聽力下降與耳聾的主要原因之一。據報道[1]，糖尿病患者中約35%～50%出現不同程度聽力損害，多表現為高頻聽力下降，且主要為感音神經性聾，具有對稱性、進行性的特點。糖尿病的高血糖狀態會造成患者耳蝸代謝、微循環及功能改變，是糖尿病患者出現聽力損害的主要原因[2]。目前，糖尿病伴耳聾的臨床治療尚無特效方案，多以藥物治療為主，包括激素、抗凝劑與改善微循環藥物等[3]。中醫辨證論的補腎活血法對糖尿病聽力下降有明顯療效[4-6]。研究發現[7]，糖尿病伴耳聾患者的血清visfatin與ENA-78水平均出現異常，與患者病情有關，但有關糖尿病伴耳聾患者治療前后的血清visfatin與ENA-78變化的觀察研究仍較為缺乏。本研究以94例老年2型糖尿病伴耳聾患者為例，探討長春西汀聯合巴曲酶對血糖、聽力及血清visfatin與ENA-78水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料 選取我院2016年7月至2019年7月收治的94例老年2型糖尿病伴耳聾患者，按隨機數表法分為觀察組與對照組，每組47例。觀察組男26例，女21例；年齡61～77歲，平均(66.58±6.11)歲；病程2～8 d，平均(4.53±1.09)d；單側耳聾39例，雙側8例；輕度10例，中度21例，重度16例。對照組男24例，女23例；年齡62～79歲，平均(65.79±5.85)歲；病程2～7 d，平均(4.35±1.01)d；，單側耳聾35例，雙側12例；輕度12例，中度20例，重度15例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。研究獲得醫院倫理委員會批準。

納入標準：①符合《中國2型糖尿病防治指南》[8]與《突發性聾診斷和治療指南(2015)》[9]中診斷標準；②首次發作耳聾；③年齡>60歲；④病程72 h內，入組時無相關治療史；⑤簽署知情同意書。

排除標準：①伴嚴重心、腦、腎功能不全者；②惡病質者；③意識不清者；④對治療藥物過敏者；⑤經內聽道螺旋CT平掃或MRI排除聽神經瘤及其他占位性病變者；⑥經聲阻抗檢查排除中耳病變、內耳畸形、蝸后占位性病變者；⑦伴嚴重精神疾病或癲癇者；⑧伴全身嚴重系統性疾病者。

耳聾嚴重程度評估標準：輕度耳聾：語音頻率0.5～2.0 kHz的聽力為30～50 dB；中度耳聾：語音頻率0.5～2.0 kHz的聽力為51～70 dB；語音頻率0.5～2.0 kHz的聽力>70 dB。

1.2 方法 所有患者均予降糖治療控制血糖水平，并進行血糖監測。同時接受改善耳蝸微循環、營養神經、降低纖維蛋白原、B族維生素等基礎治療。對照組采用巴曲酶注射液(北京托畢西藥業，規格為5BU∶0.5 ml)治療：靜脈滴注，10 BU/次，2 天1次，連續治療10 d。觀察組在對照組基礎上聯合長春西汀(匈牙利吉瑞大藥廠，規格為2 ml∶10 mg)治療：靜脈滴注，20 mg/次，2 天1次，連續治療10 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 參照《突發性聾診斷和治療指南(2015)》[9]中療效標準：①痊愈：受損頻率聽力恢復至健耳水平或患病前水平；②顯效：聽力提高30 dB以上；③有效：聽力提髙15～30 dB；④無效：聽力提高<15 dB。總有效率=(痊愈+顯效)/總例數×100%。

1.3.2 血糖水平與聽力變化 分別于治療前、治療1 d、2 d、3 d、5 d、8 d、10 d后測定患者空腹血糖，記錄患者血糖變化及低血糖(血糖≤3.9 mmol/L)發生情況。并于相同時間點行純音聽力測試，測定純音聽閾值。

1.3.3 血清學指標 治療前后分別采集3 ml空腹靜脈血，離心(3 000 r/min，10 min)后分離血清，采用ELISA法測定血清visfatin與ENA-78，檢測試劑盒購自美國R&D公司。

1.3.4 血液流變學指標 治療前后分別采集3 ml空腹靜脈血，采用全自動血液流變儀檢測全血高切黏度、全血低切黏度及血漿黏度。

1.3.5 安全性觀察 記錄兩組治療期間不良反應發生情況，包括惡心嘔吐與頭暈頭痛等，計算總發生率。

2 結果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率為89.36%，高于對照組(72.34%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者總有效率比較n(%)

2.2 治療前后血糖與純音聽閾值變化 兩組治療前的空腹血糖相當(P>0.05)。兩組治療后不同時間點空腹血糖均較治療前降低(F=47.869，35.323，P<0.001)。治療后10 d，觀察組的空腹血糖為(7.55±1.26)mmol/L，對照組為(7.61±1.32)mmol/L，差異無統計學意義(t=0.225，P=0.822)。兩組治療期間均未見低血糖事件。見圖1。

圖1 兩組患者治療前后空腹血糖水平變化

兩組治療前的純音聽閾值相當(P>0.05)。治療后不同時間點，兩組的純音聽閾值較治療前降低(F=61.009，46.878，P<0.001)。觀察組治療后8 d、10 d的純音聽閾值分別為(52.60±3.11)dB、(48.42±2.02)dB，低于對照組(55.71±3.32)dB、(52.61±2.97)dB，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖2。

圖2 兩組患者治療前后純音聽閾值變化

2.3 血清學指標 兩組治療前血清visfatin與ENA-78水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療10 d后，兩組血清visfatin與ENA-78均較治療前降低(P<0.05)。觀察組治療10 d后血清visfatin與ENA-78水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清學指標比較

2.4 血液流變學指標 兩組治療前的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度差異無統計學意義(P>0.05)。治療10 d后，兩組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均較治療前降低(P<0.05)。觀察組治療10 d后全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血液流變學指標比較

2.5 純音聽閾值與血清visfatin與ENA-78的相關性分析 純音聽閾值與血清visfatin之間呈明顯正相關(r=0.75，P<0.001)，與血清ENA-78之間呈明顯正相關(r=0.72，P<0.001)，純音聽閾值越高，血清visfatin與ENA-78越高。見圖3與圖4。

圖3 純音聽閾值與血清visfatin的相關性分析

圖4 純音聽閾值與血清ENA-78的相關性分析

2.6 不良反應 觀察組出現頭暈頭痛3例、惡心嘔吐4例，不良反應發生率14.89%；對照組出現頭暈頭痛2例、惡心、嘔吐3例，不良反應發生率10.64%。兩組癥狀均較為輕微，均自行緩解或停藥消失，療程未受影響。兩組間不良反應發生率的差異無統計學差異(χ2=0.382，P=0.536)。

3 討論

糖尿病早期即可出現微血管病變，隨著病情加重，毛細血管基底膜增厚。研究發現[10]，2型糖尿病患者聽力損失前，耳蝸血管紋已經出現微血管病變。Gupta等[11]的研究發現，糖尿病患者耳蝸血管紋與基底膜血管壁在光學顯微鏡增厚明顯，造成血管內徑變窄甚至閉塞，耳蝸血供減少，內耳功能因此受到影響。糖尿病伴突發性聾多見于血糖控制不佳者，治療原則是在降糖基礎上予腎上腺皮質激素、擴血管、營養神經等藥物。

本研究觀察組在對照組基礎上聯合長春西汀進行治療，結果顯示，兩組患者治療10 d后的純音聽閾值均大幅降低，其中觀察組的下降幅度相對更大，提示觀察組患者的聽力恢復情況更好，同時總有效率達89.36%，高于對照組的72.34%，療效更佳，證實長春西汀聯合巴曲酶治療2型糖尿病伴耳聾患者的療效更佳。巴曲酶是一種凝血酶類似物，可降低血液黏稠度，用于2型糖尿病伴耳聾患者可通過降低血漿纖維蛋白原濃度抑制血小板血栓形成，并減小血管內鈣離子濃度，修復耳蝸血管內皮損傷，從而改善患者聽力[12-13]。此外，研究發現[14-15]，巴曲酶可抑制紅細胞聚集與黏附，抑制血管痙攣，改善耳蝸微循環、增加耳蝸血供與氧供，保護耳蝸毛細胞，防止其變性、壞死，從而促進聽覺功能恢復。長春西汀為擴血管藥物，可增加細胞內環磷酸腺苷水平，保護神經元，并通過舒張血管平滑肌，抑制磷酸二酯酶活性的方式擴張血管并抑制血小板聚集，改善耳蝸血液流變學，進一步提高患者耳蝸的血供與氧供，有利于改善微循環[16]。高峰等[17]的研究發現，長春西汀可促進血液流動，改善血液流變學，是治療糖尿病并發癥、腦血管疾病的常用藥物，對耳聾的治療也有明顯效果。巴曲酶聯合長春西汀的效果優于單一巴曲酶，考慮與二者合用后可發揮協同作用，促進血液流變學的改善，擴張腦血管，促進腦代謝，同時改善耳蝸血管微循環，增加供血與供氧能力，恢復聽毛細胞功能，增加耳蝸供血功能，從而更有效地恢復聽毛細胞功能有關。而本研究中，兩組患者治療后的血液流變學指標均獲得明顯改善，而觀察組的改善幅度明顯更大，與巴曲酶聯合長春西汀后對血液流變學的協同改善作用有關，與相關研究結論一致[18]。

Visfatin是一種脂肪活性因子，visfatin在抗中性粒細胞凋亡與血管內皮細胞及血管平滑肌細胞損傷等過程中發揮重要作用。而耳蝸細胞凋亡及內皮細胞與血管平滑肌細胞損傷會促進新生血管生成，強化血管細胞黏附分子-l表達，誘導內皮細胞與主動脈內皮黏附，最終造成耳聾[19]。ENA-78包含78個氨基酸，屬于上皮細胞產物，可在白細胞介素、脂多糖等多種炎性介質誘導下表達，可趨化及激活中性粒細胞，是血管增生因子與炎性反應介質。ENA-78可促進白細胞附壁及延遲中性粒細胞凋亡，刺激白細胞分泌生長因子及細胞因子，使炎性細胞侵入受傷組織，破壞血管上皮[20]。研究發現[21]，ENA-78的異常升高會造成活性增大，引起微血管通透性改變與炎性細胞入侵。耳聾患者ENA-78越高，聽力損失越嚴重，癥狀持續時間越長，可作為突發性耳聾的監測指標之一。本研究中，兩組患者經治療后的血清visfatin、ENA-78水平均較治療前大幅下調，其中觀察組的下調幅度更大，且治療前后的純音聽閾值與血清visfatin、ENA-78均呈明顯正相關，提示血清visfatin、ENA-78的下調可能是患者聽力恢復的機制之一，考慮與血清visfatin、ENA-78下調后中性粒細胞凋亡減少，并在一定程度上抑制了炎癥反應與炎性因子分泌，減輕血管上皮損傷，降低微血管通透性，從而促進患者聽力恢復有關。

綜上所述，巴曲酶聯合長春西汀治療老年2型糖尿病伴耳聾可發揮協同作用促進患者血液流變學的改善，并下調血清visfatin、ENA-78，提高耳蝸供血功能，從而促進患者聽力的恢復，療效優于單一巴曲酶，且安全性高。