血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑在新型冠狀病毒肺炎疫情防控中的應用分析

吳 瑤，余 珊，段 杰， 王芊入，吳 倪， 李 波，姜 黎

0 引言

新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus Disease 2019，COVID-19)是一種具有人群普遍易感，通過呼吸道飛沫和密切接觸傳播，以發熱和干咳等呼吸道癥狀及胸部影響學改變等為主要臨床表現的一種傳染性疾病。COVID-19部分患者早期僅表現為發熱、輕微乏力，無肺炎表現，但部分患者后期可能急速進展為重癥及危重癥，很快進入一種多臟器功能衰竭的狀態，死亡風險極高[1]。

目前研究已證實，新型冠狀病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)與嚴重急性呼吸綜合征(Severe acuterespiratory syndrome,SARS)病毒均屬冠狀病毒，其中SARS-CoV-2是一種新型的人感染的β屬冠狀病毒，二者同源性達85%以上[2-4]。與SARS冠狀病毒(SARS-CoV)相似，SARS-CoV-2可以利用血管緊張素轉換酶2(Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)進入細胞，尤其是Ⅱ型肺泡上皮細胞而感染人類[5-6]。SARS-CoV-2的表面棘突蛋白與人呼吸道和肺組織中的ACE2結合后進入人體細胞，一方面會引起一系列利于SARS-CoV-2的表達與復制的病理反應，起到破壞人體的作用；另一方面，降低機體ACE2水平，打破機體腎素-血管緊張素-醛固酮(Renin angiotensin-aldosterone system，RAAS)系統的平衡，不利于機體維持血流動力學穩定與正常的心腎功能[7-9]。血管緊張素轉換酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin converting enzyme receptor inhibitor，ARB)不但能抑制經典RAAS途徑，還可以上調ACE2水平。因此，在COVID-19疫情防控期間能否使用ACEI/ARB，已成為大家爭議與熱烈討論的焦點。本文通過復習國內外相關文獻和基礎理論，以期為COVID-19疫情防控期間ACEI/ARB類藥物的合理使用提供一些思路及參考。

1 ACE2與RAAS系統

ACE2是于2000年發現的第一個人類血管緊張素轉換酶(ACE)同源物，功能上是一種肽酶，本質是一種鋅金屬蛋白酶，屬于1型跨膜蛋白，可將Ang I降解為九肽血管緊張素(1-9)[Ang(1-9)]，降解Ang II生成七肽血管緊張素(1-7)[Ang(1-7)][9-11]。ACE2廣泛分布于心、腎、肺及消化道等的細胞表面，在肺組織中主要分布于Ⅱ型肺泡上皮細胞，但也有少量分布于I型肺泡上皮細胞、氣道上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和巨噬細胞[8]。

RAAS系統是血管阻力、電解質平衡調節以及對組織損傷反應的關鍵調節軸。腎素在腎臟產生，血管緊張素原主要來源于肝臟，循環中的血管緊張素原在腎素的作用下分解為血管緊張素I(AgI)，AgI通過血液循環來到肺部，在肺血管內皮細胞產生的ACE作用下分解生成血管緊張素 II(AgII)，而Ang II是RAAS系統的主要效應肽，與血管收縮、血管重塑和醛固酮分泌有關。Ang II通過與血管緊張素1型(AT1)或2型(AT2)受體結合，調節心血管生理，有明顯收縮血管升高血壓的作用。經典作用是AT1受體介導的，而AT2受體可能抵消AT1受體的作用。ACE2可有效地水解Ang II，形成Ang(1-7)，通過Mas受體起作用，其作用與Ang II相反，是RAAS系統的負調節劑，可產生舒張血管，降低血壓和心臟保護作用。ACE2也可將Ang I降解為無活性的Ang(1-9)，Ang(1-9)在ACE作用下水解為Ang(1-7)。因此，可以說ACE2、Ang(1-7)及其Mas受體為RAAS系統的另一條“替代”軸，能夠抵抗Ang II的收縮血管、升高血壓等有害作用(見圖1)。RAAS系統有2個調節軸：①由ACE /Ang II / AT1受體組成的升壓軸(經典RAAS途徑)；②由ACE2 / Ang(1-7)/ Mas受體組成的降壓軸(替代途徑)。兩個軸相互制衡，從而保護機體內環境的穩定[12-14]。經典RAAS系統的不協調或過度激活均會觸發氧化應激、炎癥、細胞增殖、凋亡和促纖維化信號傳導級聯反應，導致血管收縮、水鈉潴留以及心臟和動脈的結構改變，維持并加劇高血壓等心血管疾病。反之，替代途徑對靶器官發揮保護作用[15]。

圖1 ACE2在RAAS系統中的作用

2 COVID-19疫情下ACE2的作用分析

Ang II 激活與ACE2水平下調，在急性肺損傷(ALI)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的發病機制中起重要作用。ACE2是SARS-CoV-2侵入人體的細胞受體，同時，SARS-CoV-2導致的ALI和ARDS可能與ACE2缺乏有關。

2.1 ACE2與肺損傷 肺部的毛細血管是人體表達ACE和產生AngⅡ的主要部位之一。ALI 和ARDS的發生與RAAS系統相關。AngⅡ激活、ACE2水平下調，在ALI/ARDS的發病機制中起重要作用。其中，ACE2在ALI/ARDS中具有保護作用，主要通過ACE2/Ang(1-7)/Mas受體反調節軸，平衡了ACE/Ang II/AT1軸的收縮血管升高血壓、增殖、凋亡、纖維化和促炎作用。因此，維持RAAS系統ACE2/ACE軸的平衡對于抑制肺部細胞凋亡、抑制氧化應激損傷非常重要。已有多項研究發現，在各種肺部疾病模型中，通過抑制上游Ang I/Ang II/AT1受體途徑和激活下游ACE2/Ang(1-7)/Mas受體途徑，是兩種可行的增加肺部損傷治療效果的策略[16-18]。

2.2 ACE2與COVID-19 冠狀病毒(Coronavirus)的表面有一圈像釘子一樣的突起，在電子顯微鏡下看起來很像日冕或皇冠，病毒的名字也由此得來，而這個釘子樣的突起又叫棘突。病毒是需要特定的細胞受體才能感染其靶細胞。SARS-CoV-2和SARS-CoV相同，其表面棘突的S蛋白與宿主細胞表面的ACE2受體結合，從而入侵細胞。換而言之，從理論上講，沒有ACE2受體，病毒就無法入侵，因此ACE2起著幫助病毒得以在細胞內復制的“導火線”作用[3,19]。已有研究顯示，ACE2在病毒持續感染的細胞中被明顯下調，而ACE水平不受影響[20]。這就使得RAAS系統天平的一端向ACE/Ang II/AT1軸傾斜，繼而導致ALI和ARDS，即ACE2的下調與ALI和ARDS相關[16-18]。因此，ACE2實際上在冠狀病毒感染所致的一系列損傷中起著“滅火器”作用。目前已有研究發現，阻止SARS-CoV進入細胞，抑制病毒復制的主要研究方向有3種機制，可以為COVID-19的研究與治療提供一些線索：①阻止病毒與ACE2的早期結合；②抑制組織蛋白酶L的活性(該酶是病毒進入宿主細胞過程中加工SARS-S所必需的蛋白酶)；③抑制病毒膜與宿主細胞膜融合[21]。最近一項新的研究進一步證實，SARS-CoV-2利用ACE2進入細胞，并利用絲氨酸蛋白酶TMPRSS2激活S蛋白，其感染可被一種已經過臨床驗證的蛋白酶抑制劑阻斷。該研究對COVID-19感染機制提供了更深刻的見解，為目前正在肆虐的COVID-19感染提供了一種新的治療選擇，亦為控制病毒的傳播提供了啟示[22]。

3 ACEI/ARB類藥物對ACE2的影響

目前已有大量的循證醫學證據顯示，高血壓、冠狀動脈粥樣硬化心臟病、心力衰竭等心血管疾病及慢性腎病患者，使用ACEI/ARB類藥物可有效降低血壓并維持血壓平穩，長期治療還能抑制心室重構，改善血管內皮損傷，降低心腦血管及腎臟不良事件的風險，改善患者的遠期預后[23-26]。因為ACEI/ARB可以改善高血壓等心血管疾病及慢性腎病患者體內ACE2受抑制的狀況，上調了ACE2水平，這也是ACEI/ARB發揮降壓和靶器官保護作用的機制之一。既往研究顯示，高血壓等心血管慢性疾病患者經典RAAS途徑被激活，AT1受體水平上調，而ACE2的表達受阻，ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸被抑制[27]。ACEI/ARB不但能抑制經典RAAS途徑，還可以上調ACE2水平，激活ACE2/Ang(1-7)/Mas途徑以抵抗炎癥信號。ACEI/ARB發揮的心腦血管及腎臟的保護作用與恢復患者ACE2的活性、增加Ang(1-7)的產生，增強ACE2/Ang(1-7)/Mas保護軸作用有關[28]。有研究進一步提出，ACEI/ARB對靶器官的保護作用[29]，除了直接抑制Ang II的作用外，某些有益作用是通過上調Ang(1-7)而不是抑制Ang II的產生來介導的，尤其是ARB[30]。

4 ACEI/ARB類藥物在COVID-19疫情下的臨床使用建議

根據國家衛健委等發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》提示，人群對SARS-CoV-2普遍易感[1]，而并未提示使用ACEI/ARB類藥物的高血壓等患者更易感。通過現有對RAAS系統的功能研究，ACE2作為心血管保護性因素，在控制不佳的高血壓等心血管慢性病患者中，ACE2表達相對于正常人群是下降的。一旦這類患者感染COVID-19，病毒可能進一步降低患者體內ACE2這個保護性因素的作用，引起嚴重的ALI和ARDS，更容易出現心臟、腦、腎等血管并發癥，甚至死亡。這也可能是前期報道的死亡病例分析中，從表面上看到高血壓等心血管慢性病患者感染COVID-19，容易進展為危重患者，甚至是死亡的原因。

ACE2的激活以及ACE和腎素的抑制是人體RAAS系統調節的核心。ACEI/ARB不僅可以抑制ACE和腎素，還能激活ACE2，從而為高血壓等心血管慢性疾病和慢性腎病患者帶來長期的獲益。雖然ACE2是SARS-CoV-2進入細胞的受體，但同時也會受到病毒的破壞，而ACE2的下降與ALI和ARDS可能相關。因此，ACEI/ARB在COVID-19的發生發展中起到雙重作用。那么，ACEI/ARB在COVID-19疫情防控下是否可用，不能一概而論。應根據具體的疾病情況，合理的個體化用藥，具體建議如下：①對于一般的患者，既往已長期服用ACEI/ARB，血壓控制穩定，其余情況可，此時可以繼續按照相關的防治指南用藥，在有效防護的前提下，長期平穩控制血壓、保護靶器官仍是當務之急，切不可輕易停用或者換藥；②對于未啟用ACEI/ARB的一般患者，不建議優先選用ACEI，以免其可能相關的干咳不良反應影響COVID-19的診斷與治療；③對于已長期使用ACEI/ARB的輕癥COVID-19患者，需嚴密監測血壓的變化。目前臨床證據尚不充分，且ACEI/ARB這類經典藥物的整體安全性良好，如果患者血壓等指標控制平穩，不建議停用ACEI/ARB；④而對于重癥COVID-19患者，更需嚴密監測血壓等血流動力學參數。若血流動力學處于不穩定狀態，血壓通常不能維持，這時應在重癥等專業醫生指導下，嚴格按照相關指南積極進行治療，合理使用相關血管活性藥物，而不能再繼續使用ACEI/ARB在內的任何降壓藥物[31]。

5 小結

目前大量的循證醫學證據顯示，高血壓、冠狀動脈粥樣硬化心臟病、心力衰竭等心血管疾病及慢性腎病患者，使用ACEI/ARB類藥物可有效維持血流動力學穩定，長期治療還能抑制心室重構，降低心腦血管及腎臟不良事件的風險，改善患者的遠期預后。因此，不僅是高血壓患者需要斟酌ACEI/ARB類藥物的使用[32-33]，而是大多數心血管慢性疾病及慢性腎病的患者，在COVID-19疫情防控期間，應注意合理使用ACEI/ARB類藥物，不必引起過度的恐慌及緊張情緒。疫情期間，監測好血壓、心率等指標，按照醫囑服藥，切勿自行隨意改變藥物治療方案。