骨髓造血干細(xì)胞移植后腎損傷研究進(jìn)展

呂佳璇綜述 李月紅審校

造血干細(xì)胞移植術(shù)(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)是治愈惡性血液病的唯一方法，主要包括3種類型：自體造血干細(xì)胞移植、清髓性造血干細(xì)胞移植和非清髓性造血干細(xì)胞移植。HSCT后可出現(xiàn)急性和慢性腎臟損傷，可累及腎小球(表現(xiàn)為蛋白尿)、小血管[表現(xiàn)為高血壓、血栓性微血管病(TMA)]及腎小管間質(zhì)損害。腎損傷的危險(xiǎn)因素因HSCT種類、治療方案的不同而有所區(qū)別。常見(jiàn)的腎損傷原因包括化療藥物的使用、放射治療、敗血癥、腎毒性藥物的使用、肝竇阻塞綜合征、TMA及移植物抗宿主病(GVHD)等[1]。

1 HSCT后急性腎損傷

急性腎損傷(AKI)是造血干細(xì)胞移植術(shù)后常見(jiàn)的早期并發(fā)癥，影響患者的長(zhǎng)期生存率，移植后第10～21 d是AKI的高發(fā)時(shí)間，發(fā)病率約為33%[2-4]。AKI的風(fēng)險(xiǎn)與其預(yù)處理方案有關(guān)，清髓性方案發(fā)生AKI的幾率較非清髓方案大，異基因移植比自體移植幾率大。Ando等[5]發(fā)現(xiàn)清髓性方案發(fā)生AKI的幾率為62%～66%，非清髓性為40%～48%，自體移植為10%～19%。AKI是造血干細(xì)胞移植術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，清髓性異基因移植后發(fā)生AKI者病死率高達(dá)54%，非清髓性移植后AKI病死率為48%～50%，自體移植后AKI病死亡率為11%～20%。HSCT后發(fā)生AKI最常見(jiàn)的原因是急性腎小管壞死、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的毒性和肝竇阻塞綜合征[6-7]。少見(jiàn)的原因有腫瘤溶解綜合征、TMA和GVHD。

1.1 急性腎小管壞死 急性腎小管壞死常見(jiàn)于全血細(xì)胞減少的膿毒癥患者，與應(yīng)用腎毒性藥物有關(guān)，其機(jī)制包括直接腎損傷及藥物過(guò)敏反應(yīng)引起的急性間質(zhì)性腎炎，如兩性霉素B、氨基糖苷類、阿昔洛韋等藥物。供體與受體ABO血型不合引起溶血、血紅蛋白尿也可引起腎小管壞死[2]。充分分離移植物紅細(xì)胞，加強(qiáng)水化、利尿等可預(yù)防AKI的發(fā)生。

1.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑毒性 環(huán)孢霉素等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可以通過(guò)激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，引起腎小球入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈血管收縮，腎臟血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率下降，臨床表現(xiàn)為高血壓及血肌酐升高，與劑量有關(guān)。原因與氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、擴(kuò)血管物質(zhì)減少(如前列腺素和一氧化氮)及縮血管物質(zhì)增加(如內(nèi)皮素和血栓素)有關(guān)[8]。應(yīng)用鈣離子通道阻滯劑可防止腎臟血管收縮，急性環(huán)孢霉素腎損傷在停用后腎功能可恢復(fù)正常。

1.3 肝竇阻塞綜合征(SOS) 臨床表現(xiàn)類似于肝腎綜合征，幾乎僅見(jiàn)于清髓性造血干細(xì)胞移植術(shù)后，非清髓性方案一般不發(fā)生。歐洲骨髓移植協(xié)會(huì)報(bào)道其發(fā)病率從2%升高至31%[9]。病因主要由于炎性因子的釋放、谷胱甘肽的耗竭等因素導(dǎo)致肝細(xì)胞的壞死、纖維化，從而引起肝小靜脈/肝竇的纖維化及狹窄，進(jìn)而出現(xiàn)肝損傷(如漸進(jìn)性高膽紅素血癥)，如有敗血癥等則腎衰竭發(fā)生幾率加大。血漿膽紅素大于120 μmol/L(7 mg/dl)提示血液透析的風(fēng)險(xiǎn)高，尿常規(guī)可發(fā)現(xiàn)棕色顆粒管型，與膽紅素毒性有關(guān)。腎功能可預(yù)測(cè)SOS的預(yù)后，研究發(fā)現(xiàn)腎功能正常的患者病死率為17%，肌酐中度升高的患者病死率為37%，需要透析的患者病死率高達(dá)84%，積極治療肝臟病變可緩解腎臟損傷。

1.4 急性移植相關(guān)的TMA 其病理學(xué)特征是內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，毛細(xì)血管袢和小動(dòng)脈內(nèi)纖維蛋白血栓形成，紅細(xì)胞破碎及腎小球和小動(dòng)脈脈管壁增厚[10]。尚不清楚TMA是移植的直接并發(fā)癥還是GVHD、感染或藥物毒性的表現(xiàn)。最近的研究還支持移植可以掩蓋未診斷的替代性補(bǔ)體途徑突變，從而導(dǎo)致非典型溶血性尿毒癥綜合征。補(bǔ)體因子H、補(bǔ)體因子I、補(bǔ)體因子B、MCP/CD46和C3中的突變約占已知突變的50%。當(dāng)與GVHD相關(guān)時(shí)，患者通常對(duì)激素抵抗，并且可能激活替代性補(bǔ)體途徑，因此可以接受補(bǔ)體阻滯治療。

1.5 急性移植物抗宿主病(aGVHD) 腎臟是急性移植物抗宿主病的靶器官之一，主要機(jī)制是T細(xì)胞介導(dǎo)對(duì)腎小管、腎小動(dòng)脈的免疫損傷。aGVHD是AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]，aGVHD時(shí)尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)、尿素氮水平明顯升高，而尿蛋白及肌酐水平維持穩(wěn)定，用NAG、尿素氮水平可預(yù)測(cè)aGVHD腎損害程度。

1.6 診斷 HSCT后急性腎損傷分級(jí)采用2002年由急性透析質(zhì)量開(kāi)發(fā)協(xié)作組(ADQI)提出的AKI分級(jí)—RIFLE標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)血肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)和尿量的變化，將AKI 按臨床嚴(yán)重程度及預(yù)后分為5 期：1 期風(fēng)險(xiǎn)期(R)、2 期損傷期(I)、3 期衰竭期(F)、4期功能喪失期(L)、5期終末期腎病期(ESKD)。R、I、F 期為3 個(gè)等級(jí)，L 和E期為預(yù)后級(jí)別，RIFLE標(biāo)準(zhǔn)有助于早期發(fā)現(xiàn)HSCT患者的AKI，見(jiàn)表1。

表1 腎損傷分級(jí)的RIFLE診斷標(biāo)準(zhǔn)

一項(xiàng)關(guān)于異基因造血干細(xì)胞移植患者發(fā)生AKI的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大部分AKI患者不需要透析治療，需要透析治療的AKI患者其病死率接近80%[12-13]。AKI相關(guān)病死率與不同的HSCT類型有關(guān)，1 000 d內(nèi)清髓性異基因移植、非清髓性異基因移植及自體移植與AKI相關(guān)的病死率分別為54%、48%和11%[14]。不同類型的血液病(如急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變、再生障礙性貧血等)，預(yù)處理方案基本一樣，AKI發(fā)病率未見(jiàn)報(bào)道有明顯區(qū)別，腎功能損害與預(yù)處理強(qiáng)度可能有關(guān)。

2 HSCT后慢性腎臟病

HSCT術(shù)后慢性腎臟病(CKD)的發(fā)病率為27.8%，自體移植術(shù)后CKD的發(fā)病率為25.2%[15]。一項(xiàng)研究表明異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)前患者平均腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)為105.7 ml·min-1·1.73 m-2，HSCT后1年GFR平均下降32.9 ml·min-1·1.73 m-2，第12個(gè)月為78.7 ml·min-1·1.73 m-2，第24個(gè)月為77.4 ml·min-1·1.73 m-2。與異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)相比，自體造血干細(xì)胞移植術(shù)后GFR下降幅度較小，移植前平均GFR為107.4 ml·min-1·1.73 m-2，12個(gè)月時(shí)平均為90.5 ml·min-1·1.73 m-2，24個(gè)月時(shí)平均為88.8 ml·min-1·1.73 m-2[15]。

HSCT后發(fā)生CKD的危險(xiǎn)因素包括AKI、急性和慢性GVHD、移植類型(異基因移植或自體移植)、性別、年齡(兒童或成人)、放射性腎炎、暴露模式(單次劑量或分次劑量)、基礎(chǔ)腎功能、長(zhǎng)期使用環(huán)孢霉素、移植后使用腎毒性藥物(氨基糖苷類藥物、兩性霉素B、萬(wàn)古霉素)、SOS等[14,16]。

2.1 放射性腎炎 放射性腎炎主要表現(xiàn)為急性或慢性血栓性微血管病，發(fā)病幾率與輻射劑量有關(guān)[13，17]。研究表明，低于17 Gy的輻射量不會(huì)引起CKD，大多數(shù)CKD患者都接受超過(guò)20 Gy的輻射劑量。60例接受全身照射(TBI)的HSCT患者，2年隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)34例(56.7%)腎小球?yàn)V過(guò)率下降>20%，其中大部分接受的是全身照射，平均GFR>80 ml/min， 26例沒(méi)有接受TBI，平均GFR>100 ml/min。另一研究發(fā)現(xiàn)，33例接受TBI(放射量12 Gy)的患者中， 2例在HSCT 2年后血肌酐處于高水平。

2.2 血栓性微血管病(TMA) TBI、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、高劑量烷化劑、移植物抗宿主病等可引起TMA的發(fā)生，其機(jī)制為：(1)補(bǔ)體通路異常導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，補(bǔ)體因子H相關(guān)的基因突變與溶血性尿毒癥的發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)6例HSCT后出現(xiàn)TMA的患者，5例發(fā)現(xiàn)了補(bǔ)體因子H相關(guān)基因的雜合缺失[1,18]。(2)感染是誘發(fā)或促進(jìn)因素，最常見(jiàn)的致病體是曲霉屬和巨細(xì)胞病毒[19]。TMA體征和實(shí)驗(yàn)室檢查與HSCT后臨床表現(xiàn)有較多重疊，如貧血、血小板減少和AKI等，因此診斷較難[18,20]。TMA常在HSCT后20 d和100 d出現(xiàn)[1]，表現(xiàn)為漸進(jìn)性血小板減少性微血管病性溶血、輕度蛋白尿和/或血尿、血肌酐中度升高。腎臟組織學(xué)檢查可見(jiàn)腎小球系膜溶解、壞死性小動(dòng)脈和腎小球病變，腎小球和腎小動(dòng)脈血栓形成[20]。部分患者高血壓、肌酐升高(通常>2.5 mg/dl或220 μmol/L)持續(xù)存在，有的進(jìn)展至終末期腎病。

血漿置換對(duì)HSCT后血栓性微血管病的療效欠佳[21]，因TTP-HUS多與藥物或輻射有關(guān)，而經(jīng)典TTP是ADAMTS-13蛋白酶缺乏所致。TMA往往與鈣調(diào)磷酸酶的毒性有關(guān)，應(yīng)停止使用，使用賽尼哌和依庫(kù)珠單抗有一定療效[22]。通過(guò)屏蔽腎臟、分次TBI、替換環(huán)磷酰胺、預(yù)處理方案中避免使用腎毒性藥物(如鉑類)、強(qiáng)力水化等可減少TMA發(fā)生。

2.3 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑毒性 慢性鈣調(diào)磷酸酶抑制劑毒性會(huì)引起腎小管間質(zhì)、血管的特征性改變(條紋纖維化)[23-24]，腎活檢病理表現(xiàn)為腎小球缺血、局灶節(jié)段性硬化、腎小管萎縮空泡變性、腎間質(zhì)纖維化和小動(dòng)脈閉塞等，低劑量和高劑量均可導(dǎo)致腎臟特異性損害，高劑量短時(shí)間內(nèi)就可以導(dǎo)致腎臟病變[25]，低劑量常發(fā)生在因GVHD需要長(zhǎng)期治療的患者。用環(huán)孢霉素的患者腎小球?yàn)V過(guò)率下降35%～45%，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑與兩性霉素B聯(lián)合使用引起腎血管收縮的程度更大。有報(bào)道血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(如氯沙坦)可以緩解腎間質(zhì)纖維化，鈣離子通道阻滯劑可以擴(kuò)張腎小球動(dòng)脈，魚(yú)油、己酮可可堿、血栓素合成酶抑制劑等有一定效果。

2.4 慢性移植物抗宿主病 常表現(xiàn)為腎病綜合征，與免疫抑制降低有關(guān)，通常認(rèn)為與T細(xì)胞和B細(xì)胞的異常調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子及自身抗體的高表達(dá)相關(guān)。最常見(jiàn)的病理類型為膜性腎病和微小病變性腎病[26]，少數(shù)報(bào)道為局灶節(jié)段性腎小球硬化癥[27]。有報(bào)道42例患者在HSCT后8～14個(gè)月發(fā)生腎病綜合征，腎臟病理60%為膜性腎病，22%為微小病變。激素或抗B細(xì)胞治療(如利妥昔單抗)有效[28]，但也有部分患者進(jìn)展到終末期腎病。

66%的非清髓性HSCT患者GFR下降25%，HSCT后發(fā)生終末期腎病的幾率較普通人群增高16倍，需要透析治療者占2%～5%。白血病復(fù)發(fā)、全相合或單倍體移植、二次移植對(duì)腎臟影響目前無(wú)相關(guān)報(bào)道。骨髓移植圍手術(shù)期如出現(xiàn)AKI預(yù)后差，常合并其他重要臟器的損傷，存活期相對(duì)較短。

3 小結(jié)與展望

HSCT術(shù)后急性腎損傷的發(fā)病率與移植類型有關(guān)，清髓性異基因移植較自體移植高，病因主要有腎小管壞死、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑毒性、肝竇阻塞綜合征和急性GVHD。移植后慢性腎臟病與全身輻射、血栓性微血管病、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑毒性和慢性GVHD等有關(guān)。GVHD相關(guān)腎損傷主要表現(xiàn)為腎病綜合征，病理類型以膜性腎病及微小病變性腎病多見(jiàn)。