臨床病史對宮頸癌前病變細胞學篩查結果準確性的影響

錢 紅，牛國梁

（南華大學附屬南華醫院，湖南 衡陽 421000）

宮頸癌已成為影響我國女性生命健康的主要因素之一，宮頸癌篩查方法包括液基細胞學篩查、HPV+宮頸液基細胞學聯合篩查和宮頸活檢等[1-4]，其中宮頸活檢為有創檢查，HPV+宮頸液基細胞學聯合篩查常給患者帶來經濟負擔，而液基細胞學篩查操作簡單，時間短，無創傷，并可全面評估宮頸細胞病變情況，深受廣大患者及醫務工作者青睞。自國家實行兩癌篩查以來，我國宮頸癌的發病率有所下降，但年輕女性宮頸癌患者發病率及死亡率卻呈現上升趨勢[5-7]。作為目前病因明確、早發現早治療可以治愈的少數惡性腫瘤之一，提高宮頸癌篩查能力，進一步降低宮頸癌死亡率具有重要社會意義[8-9]。進行宮頸鱗狀上皮細胞內病變液基細胞學篩查的人員大多是門診或體檢患者，需要臨床醫生提供填寫患者信息的檢查申請單。一般情況下，不同年齡段出現鱗狀上皮內病變的級別不同，年輕人低級別更多見，隨著年齡的增長，出現高級別上皮內病變的概率更大，但是僅提供年齡對篩查高級別鱗狀上皮內病變是不夠的，臨床信息的提供需要更完善的資料，如絕經后出血、接觸性出血或大量排液等更精準的臨床病史，對細胞學診斷有著重大的影響，能進一步警示患者可能存在的上皮內病變類型。同時，越來越多的高年資病理醫生意識到，臨床病史有時候是同一背景切片診斷為良性轉變為惡性的關鍵因素，查閱文獻也未見相關報道。因此，我們對此進行研究，分析臨床病史對液基細胞學篩查宮頸癌前病變診斷結果準確性的影響，結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

我院2018年1月—2019年12月提供詳細臨床病史并有病理活檢結果的宮頸液基細胞學標本，共計187例。

1.2 診斷方法

所有標本均行液基薄片制作，進行巴氏染色，顯微鏡下觀察，結果的報告格式采用2001年國際癌癥協會推薦的TBS分級系統，即無鱗狀上皮內病變或惡性病變（NILM）、意義不明確的不典型鱗狀上皮細胞（ASC-US）、傾向高度病變的不典型鱗狀上皮細胞（ASC-H）、低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）、高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）和鱗狀細胞癌（SCC）。本研究剔除腺細胞的病變。

1.3 篩查方法

所有切片經3名高年資主治以上級別的病理醫生分兩次篩選，第一次在沒有提供臨床病史條件下，第二次提供了臨床病史，包括患者年齡、主要臨床癥狀和臨床診斷等。第二次篩查與第一次篩查之間間隔2～3周。

1.4 流行病學評估方法

以病理活檢診斷結果為參考標準，采用四格表法分析相關數據。計算方法：靈敏度=a/（a+c），特異度=d/（b+d），漏診率=1-靈敏度，誤診率=1-特異度，尤登指數=（靈敏度+特異度）-1，準確度=（a+d）/（a+b+c+d），陽性預測值=a/（a+b），陰性預測值=d/（b+d），假陽性率=c/（c+d），假陰性率=b/（a+b），陽性似然比=[a/（a+c）]/[b/（b+d）]，陰性似然比=[c/（a+c）]/[d/（b+d）]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0和Excel對所有數據進行管理和統計分析，應用單因素方差分析、t檢驗、ROC曲線等方法對數據進行統計分析，以P＜0.05為差異具體統計學意義。

2 結果

2.1 細胞病理學篩查診斷類別的結果

187例標本中，活檢病理診斷發現鱗狀上皮內病變或浸潤性癌56例，包括浸潤性鱗癌17例，高級別鱗狀上皮內病變18例，低級別鱗狀上皮內病變21例；無鱗狀上皮內病變131例。細胞學篩查診斷NILM為篩查陰性，診斷為非NILM為篩查陽性。不提供臨床病史時，3名診斷醫生細胞學篩查陰性數分別為118例、130例、128例，診斷符合率分別為83.97%、87.78%、90.08%，平均 87.28%；陽性組包括 ASC-US、ASC-H、LSIL、HSIL、SCC，診斷合計總數分別為69例、57例、59例，整體診斷符合率為14.29%、26.79%、16.07%，平均19.05%。提供臨床病史時，3名診斷醫生細胞學篩查陰性數分別為121例、131例、130例，診斷符合率分別為85.50%、88.55%、92.37%，平均88.81%；篩查陽性總數分別為66例、57例、57例，整體診斷符合率分別為16.07%、26.79%、44.64%，平均29.17%。其中，有臨床病史時3名診斷醫生檢出不典型鱗狀上皮病變（包括ASC-US、ASCH）分別為25例、31例、25例，平均值27例，低于無臨床病史組的平均值40例（分別為52例、34例、34例），而LSIL、HSIL、SCC病變的平均值33例，高于無臨床病史組21.67例，兩組差異均有統計學意義（P＜0.05）。無臨床病史組與有臨床病史組細胞學篩查診斷類別結果比較詳見表1。

表1 無臨床病史組與有臨床病史組細胞學篩查診斷類別結果比較（n）

2.2 無臨床病史組與有臨床病史組細胞學篩查診斷類別符合率（見表 2）

187例患者進行鱗狀上皮內病變篩查結果對照分析顯示，有臨床病史組3名診斷醫生對SCC、HSIL、LSIL、NILM的細胞學檢查平均診斷符合率均高于無臨床病史組（P＜0.05）。在SCC病變中，3名診斷醫生在有臨床病史組分別有13例、6例、10例符合，診斷符合率分別為76.47%、35.29%、58.82%，無臨床病史組3名診斷醫生符合例數分別為1例、1例、6例，診斷符合率分別為5.88%、5.88%、35.29%，有臨床病史組3名醫生的診斷符合率均明顯高于無臨床病史組（P＜0.05）。有臨床病史組3名診斷醫生對HSIL病變及LSIL病變、NILM病變的診斷符合率雖均高于無臨床病史組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 無臨床病史組與有臨床病史組細胞學篩查診斷類別符合率比較（%）

2.3 無臨床病史組與有臨床病史組細胞學陽性檢出率結果

在有臨床病史的情況下，3名診斷醫生對宮頸細胞學篩查發現，存在鱗狀上皮內病變或癌的靈敏度、特異度、尤登指數、準確度、陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比均高于無臨床病史組（P＜0.05），而漏診率、誤診率、假陽性率、假陰性率、陰性似然比則低于無臨床病史組（P＜0.05）。對于不同的診斷醫生，是否有臨床病史的流行病學數據雖稍有不同，但整體顯示與平均值相似。詳細數據見表3。

表3 無臨床病史組與有臨床病史組細胞學陽性檢出率流行病學結果比較（%）

2.4 無臨床病史組與有臨床病史組細胞學篩查ROC曲線結果

ROC曲線下面積結果顯示，有臨床病史時3名診斷醫生的診斷準確性都會提高，分別由0.856、0.809、0.870提高到0.873、0.814、0.895；數據匯總比較分析，有臨床病史和無臨床病史的診斷準確性之間的差異均存在統計學意義（P＜0.05）。詳細數據見表4。

表4 無臨床病史組與有臨床病史組細胞學篩查ROC曲線下面積

3 討論

宮頸液基細胞學采用TBS報告格式篩查宮頸癌及宮頸鱗狀上皮內病變，陽性率高，假陰性率低，已逐步取代了傳統的宮頸刮片，診斷的明確性給臨床醫生對于病變的治療提供了完善的參考意見[8，10]。但診斷準確性和診斷符合率的提高需臨床病史信息和顯微鏡下圖像甚至病原學檢查結果的綜合判斷，因此，病理醫生對臨床信息的需求越來越高，這也是醫學信息化發展的重要原因之一，同時也是我們日常臨床思維能力需不斷提升的關注點之一。但部分臨床醫生對此的認識不明確，普遍存在病理申請單填寫不完善、經常不提供臨床信息的現象，甚至部分醫生認為不完善的臨床信息不會對病理診斷帶來影響，他們表示提供給病理醫生的病變組織足以讓病理醫生根據鏡下細胞形態做出準確診斷，而本研究數據結果顯示并非如此。

3.1 臨床病史影響宮頸癌前病變細胞學篩查結果準確性

本研究采用提供臨床病史和不提供臨床病史的方式對187例宮頸液基細胞學篩查患者檢測結果進行對照分析，主要觀察臨床病史對宮頸鱗狀上皮內病變細胞學篩查的診斷影響。分析結果顯示，有臨床病史的細胞學檢查對NILM及非NILM組的患者整體診斷符合率均高于無臨床病史組，分別從平均87.28%、19.05%提升到88.81%、29.17%，各檢出類別的詳細診斷結果亦是如此。而不確定的鱗狀上皮內病變（包括ASC-US、ASC-H）患者，有臨床病史組檢出率明顯低于無臨床病史組。準確性的提高可能是由于根據病史能夠做出確定診斷或者降低不確定性鱗狀上皮內病變結果的診斷率。

對于病理診斷醫生來說，有臨床病史的非NILM類別診斷符合率高于無臨床病史組（P＜0.05），這意味著對于存在鱗狀上皮內病變或癌的患者，不提供臨床病史時，診斷醫生認為此患者更有可能存在良性病變，或者診斷為非典型性鱗狀上皮細胞；而一旦提供臨床病史，明確診斷的各類別之間的檢出數量及診斷符合率都有所提升，而非典型性鱗狀上皮內病變的診斷率明顯下降。臨床病理診斷主要是依靠病理醫生根據顯微鏡觀察做出主觀判斷，雖然具有一定的TBS診斷標準，但臨床病史對于診斷意見具有一定影響是大家公認的，包括病理學診斷、臨床檢驗檢查及影像學診斷等[11-13]。不確定性診斷通常是不被臨床醫生所贊同的，因其無法做出疾病的正確診斷，臨床或者患者更希望得到最準確的病理診斷結果。非典型性宮頸鱗狀上皮內病變的診斷屬于不確定性診斷意見，醫生無法確定病變屬于良性還是惡性，如果是惡性病變，追蹤觀察隨訪會延誤病情，如果是良性病變，宮頸活檢又會給患者帶來創傷和痛苦，這些都是醫生和患者不希望的。整體來說，宮頸細胞學篩查NILM診斷的檢出率和診斷符合率均表現出較高的準確性，說明病理醫生更愿意認為患者不存在鱗狀上皮內病變，因此，潛在的確定陽性診斷就容易被漏診，如臨床不提供病史或者僅提供簡單的臨床信息（如性別、年齡）時更容易體現。

3.2 臨床病史的提供降低宮頸癌前病變細胞學篩查結果漏診率

許多病理醫生認為，確定為陽性診斷，臨床醫生可能會忽略支持良性診斷的臨床信息而采取積極措施，而如果是NILM而臨床高度懷疑是惡性病變，會進行其他輔助檢查以進一步判斷，因此細胞學診斷無須非常精準。不管這些想法是否合理，都會導致病理醫生診斷時更加謹慎，引起假陰性診斷的增加。這提醒臨床醫生應該盡可能多地提供臨床信息給病理醫生，或者病理醫生應該更多地與臨床醫生溝通交流臨床信息，以減少漏診率或增加診斷確定性。尤其是某些特殊病史的提供，會讓病理醫生出現明顯的診斷意見變化，比如絕經后陰道不規則流血出現很少數量的病變細胞時。

此外，不同病理醫生在是否有臨床病史的情況下診斷也有很大區別，比如即使不提供臨床病史，C病理醫生總體診斷符合率也比另兩名診斷醫生高，并且給出診斷不確定性意見的概率也較低，而A病理醫生在提供臨床病史后，各診斷類別診斷符合率提升差距明顯。說明日常臨床病理工作中，一些病理醫生業務水平和診斷標準把握嚴格，相對其他病理醫生來說，更容易做出明確性診斷意見并且極少做出不正確的明確性診斷結果；而有些病理醫生可能受到臨床病史的影響而權衡診斷意見，此類病理醫生應該盡可能通過申請單或者電子病歷系統去調取這些特殊臨床病史信息，以降低誤診或漏診，如果無法獲得這些信息，診斷意見會變得相對謹慎，明確性診斷的概率會有所下降。當然，也可能存在一些病理醫生診斷意見把握不嚴格，即使有臨床信息，陽性診斷符合率提高也不明顯。

3.3 臨床病史的提供可提高宮頸癌前病變細胞學篩查診斷準確率

診斷符合率能在一定程度上粗略評估診斷結果的準確性，而隨著醫學技術的迅速發展，新的科學評價診斷試驗也不斷涌現，國內有關診斷試驗的真實性評價研究多是通過靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比、陰性似然比等評價指標進行。因此，本研究中還采用了包含以上指標的診斷試驗這一專用的準確度評估方法對上述結果進行驗證。該診斷試驗數據統計分析采用的似然比方法，是貝葉斯法則或貝葉斯定理的直接應用，可用概率或者概率比的公示表示[14-15]。通過這些指標的對比分析，可以為病理醫生正確把握臨床病史在宮頸液基細胞學篩查診斷準確性上提供簡單直觀的量化指標。結果顯示，宮頸細胞學篩查陽性診斷結果在提供臨床病史情況下，靈敏度、特異度、尤登指數、準確度、陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比的平均值均高于不提供臨床病史組（P＜0.05），而漏診率、誤診率、假陽性率、假陰性率、陰性似然比的平均值則低于不提供臨床病史組（P＜0.05）。似然比是診斷準確度的一個簡單指標，實際上是兩個概率之比，這個概率之比通常是病例組的某種試驗結果的概率與對照組該試驗結果的概率之比，分為陽性似然比和陰性似然比。陽性似然比是篩檢試驗正確判斷陽性的可能性是錯誤判斷陽性可能性的倍數，通常陽性似然比比值越大，試驗結果陽性時為真陽性的概率就越大，說明診斷價值越大[16-17]。本研究實驗結果顯示，提供臨床病史后陽性似然比數值增大，在一定程度上反映了臨床病史能夠幫助病理醫生減少由于經驗和主觀因素造成的盲目性判斷，與之前診斷符合率的數據結果相一致。

另外，診斷試驗結果的評價主要是準確性的評價，ROC曲線（即受試者工作特征曲線）因其不受患病率和診斷界值的影響，且綜合了靈敏度和特異度兩個指標而成為評價診斷試驗準確性的最佳指標[18-19]。本研究應用ROC曲線下面積的估計結果顯示，提供臨床病史后3名診斷醫生的曲線下面積均大于不提供臨床病史（P＜0.05），說明提供臨床病史后，宮頸液基細胞學篩查結果診斷準確度均有提升，表明臨床病史能為病理醫生增加精準度提供重要參考依據。

綜上所述，臨床病史對于宮頸細胞學篩查鱗狀上皮內病變具有重要的診斷參考依據，可以提高診斷準確度，因此在臨床病理工作中，病理醫生應積極與臨床密切溝通，加強臨床與病理的聯系，進一步提高宮頸液基細胞學診斷準確性。不過本研究仍有待完善之處：（1）活檢取樣如果沒有取到病變之處，無法與正確的細胞學宮頸上皮內病變診斷結果相符合。（2）本研究使用的數據統計分析采用的是流行病學概率診斷量表的方式，與實際工作中細胞學診斷報告不同，僅能體現臨床病史對診斷準確性的影響。（3）在分析實驗結果時也發現，不同的病理診斷醫生對低級別或者高級別鱗狀上皮內病變的診斷敏感性不同，有的醫生更容易識別或發現挖空樣細胞而診斷低級別鱗狀上皮內病變，有的醫生對散在的或者數量較少的高級別鱗狀上皮內病變更容易檢出，漏診率較低。（4）液基細胞學制片質量的好壞與診斷準確性也有關系，制片質量越好，準確率越高，反之則降低。因此，工作中不斷提升自身專業知識水平以及增加細胞制片質量也是提高病理診斷準確率的重點工作內容。