β地中海貧血繼發伴SF3B1基因突變的骨髓增生異常綜合征1例

趙小紅，張名均，馮 鈴

(重慶市九龍坡區人民醫院，重慶 400050)

骨髓增生異常綜合征(MDS)一般表現為大細胞或正細胞性貧血，小細胞性貧血是缺鐵性貧血、地中海貧血與鐵粒幼細胞性貧血的特征。但在獲得性α/β地中海貧血的骨髓增生異常綜合征(ATMDS、BTMDS)的患者中以小細胞性貧血為表現，前者是染色質重塑因子ATRX基因突變導致位于16號染色體短臂上的α球蛋白簇的獲得性克隆性缺失，后者是11號染色體β球蛋白簇的獲得性克隆性缺失。可見，在與地中海貧血相關的MDS患者中以小細胞性貧血為表現。本文報道β地中海貧血繼發的伴環形鐵粒幼細胞的多系病態造血MDS(MDS-RS-MLD)1例，旨在為臨床診斷中提供更多思路。

1 臨床資料

患者，男，84歲。因“乏力、心累2個月，加重2 d”，2018年11月23日入院。10年前因貧血有輸血史。專科檢查：貧血貌，皮膚黏膜蒼白，未捫及淺表淋巴結腫大，肝脾肋下未捫及，胸骨無壓痛。實驗室檢查：血常規紅細胞3.08×1012L-1，血紅蛋白(Hb)64 g/L，平均紅細胞體積66.6 fL，紅細胞平均Hb量306.8 g/L，紅細胞分布寬度的變異系數 25.0%，白細胞 8.26×109L-1，中性粒細胞數 6.7×109L-1，淋巴細胞數1.2×109L-1，血小板 155×109L-1，網織紅細胞1.04%；外周血涂片可見靶形紅細胞。鐵蛋白437.0 ng/mL，維生素B12983 pg/mL，葉酸6.77 ng/mL。骨髓涂片檢查：骨髓增生明顯活躍；粒細胞系統占33%，其中原始粒細胞占4%，部分中性粒細胞呈假性Pelger樣畸形；紅細胞系統偏高占50.5%，可見大紅細胞、三核紅細胞、花瓣樣晚幼紅細胞、嗜堿性點彩紅細胞；巨核細胞系統中可見小巨核細胞、雙圓巨核細胞。三系均可見病態造血現象，MDS可能。地中海貧血相關基因檢查：β地中海貧血檢測到IVS-Ⅱ-654雜合子(C→T)。Hb電泳：HbA 95.5%,HbA2 3.8%,HbF 0.7%。外周血RNA剪接因3B第1亞單位(SF3B1)基因檢測：EXON14錯位突變：c.1996A>G(p.Lys666Glu)雜合。建議復查骨髓染色體等檢查，但患者及家屬拒絕，予以輸紅細胞懸液治療。經治療，患者乏力、咳嗽、喘累減輕，復查Hb水平上升，于2018年 12 月 08 日出院。出院主要診斷：MDS；其他診斷：β地中海貧血，慢性阻塞性肺疾病伴有急性加重，慢性肺源性心臟病，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。

A.靶形紅細胞；B.多核巨幼紅細胞；C.微小巨核細胞；D.假性P-H核畸形；E.骨髓細胞外鐵強陽性；F.骨髓細胞內鐵強陽性。A為外周血涂片(瑞氏染色，10×100)；B、C、D為骨髓涂片(瑞氏染色，10×100)；E、F為骨髓涂片(鐵染色，10×100)。

14號外顯子點突變：c.1996A>G(p.Lys666Glu)，雜合。

2 討 論

地中海貧血又稱海洋性貧血，是一組遺傳性溶血性貧血疾病。由于遺傳的基因缺陷致使Hb中1種或1種以上珠蛋白鏈合成缺如或不足所導致的貧血或病理狀態。β地中海貧血是由于β珠蛋白結構基因突變或缺失導致β珠蛋白鏈合成障礙所致,該病最重要的診斷依據為外周血基因分析與Hb成分的改變。β地中海貧血是一種區域性疾病，在我國主要分布于華南地區，在其他地區發病率較低。該患者血常規提示小細胞低色素性貧血，臨床最常見的為缺鐵性貧血，但鐵蛋白檢測結果增高，骨髓內、外鐵強陽性，予以排除。外周血涂片可見大量靶形紅細胞(約占10%)，患者有長期貧血史，外周血HbA2增高，提示地中海貧血可能，送檢地中海貧血基因篩查為β地中海貧血基因IVS-Ⅱ-654突變(雜合子)，證明患者為β地中海貧血基因攜帶者。

SF3B1基因是編碼U2 snRNP剪接體的核心部分，SF3B1基因突變影響線粒體鐵轉運基因ABCB7及其他線粒體代謝基因的表達，從而導致紅細胞生成不足與環形鐵粒幼紅細胞的生成，是與環形鐵粒幼紅細胞相關的MDS/MDS-MPN重要基因事件[1-4]。在60%～90%的 MDS-MPN伴環形鐵粒幼細胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)的患者中存在SF3B1基因突變并與JAK2 V617基因突變密切相關[5]。有研究顯示，SF3B1基因突變與 MDS患者環狀鐵粒幼細胞的出現密切相關[6-9]，而國內有關SF3B1基因突變與MDS不同亞型的關系和預后鮮有報道。該研究旨在建立SF3B1基因檢測方法，分析其在不同MDS亞型患者中的檢出率及其與預后的關系。2016年修訂的造血與淋巴組織腫瘤WHO的MDS分類變化之一，就是將伴有環形鐵粒幼細胞和多系病態造血，不存在原始細胞過多或孤立del(5q)異常的MDS病例納入MDS伴環形鐵粒幼細胞這一類別。這一變化在很大程度上基于環形鐵粒幼細胞和SF3B1突變之間的聯系。SF3B1突變可能是MDS發病機制的早期事件，表現為獨特的基因表達譜，并與預后良好相關。因此，在2016年修訂的造血與淋巴組織腫瘤WHO分類中，如果鑒定出SF3B1突變，如環形鐵粒幼細胞低至5%也可以做出MDS伴環形鐵粒幼細胞診斷；對不能證明SF3B1突變的病例仍需要環形鐵粒幼細胞大于或等于15%。無SF3B1突變MDS-RS患者預后通常比SF3B1突變者差。該例患者的環形鐵粒幼細胞比例雖然只占6%，SF3B1基因檢測出現14號外顯子雜合型點突變：c.1996A>G(p.Lys666Glu)，且骨髓病態造血明顯，考慮MDS-RS-MLD。

在獲得性ATMDS、BTMDS的患者中均以小細胞性貧血為表現，ATMDS是由于染色質重塑因子ATRX基因的突變導致位于16號染色體短臂上α球蛋白簇的獲得性克隆性缺失[10]，而BTMDS是由于11號染色體β球蛋白簇的獲得性克隆性缺失[11]。SF3B1基因的突變是一種新型的分子學異常，參與選擇性剪接而導致疾病的發生，與MDS伴環形鐵粒幼細胞亞型的發病密切相關，為了解MDS的發病機制提供了新的研究方向。該患者表現為小細胞性貧血，骨髓病態造血明顯,通過對骨髓細胞和基因的檢測診斷為BTMDS，該病例在臨床較為少見。通過此案例提示,小細胞貧血不只是發生在缺鐵性貧血，如果外周血涂片發現靶形紅細胞升高，應結合骨髓涂片給出準確的診斷。此兩者的基因與表型事件需要更多的臨床案例進行詮釋，并為小細胞性MDS的診斷提供了新的臨床思路。