原發性三叉神經痛的MRI研究進展

郭楠，汪秀玲

三叉神經痛(trigeminal neuralgia，TN)是最常見的顱神經痛之一，表現為三叉神經感覺支分布一個或多個區域內短暫劇烈的發作性電擊樣、燒灼樣疼痛，且會反復發生，發作間期沒有規律性[1]。《國際疼痛疾病分類標準》第三版[2]將TN分為經典三叉神經痛(classical trigeminal neuralgia，CTN)、繼發性三叉神經痛(secondary trigeminal neuralgia，STN)，其中經典三叉神經痛又名原發性三叉神經痛(primary trigeminal neuralgia，PTN)，青年至老年皆可以發病，發病高峰年齡為53歲，多為單側發病，右側面部的發生率略高(59%～66%)[3-4]。其病因及發病機制尚無定論，早在1934年 Dandy等[5]學者首次報道稱至少30%的TN患者的疼痛是由于血管壓迫三叉神經引起，也就是最廣為學者接受的微血管壓迫學說(microvascular compression，MVC)。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可以清晰顯示三叉神經及其周圍血管的解剖關系，在PTN病因、發病機制及診療方面的研究發揮愈加重要的作用，為全面了解MRI在PTN中的研究進展，本文對PTN的結構及功能改變的相關MRI研究進行綜述。

PTN病因學及發病機制

目前PTN的病因尚無定論，MVC學說認為三叉神經根為中樞神經與外周神經的移行區域，髓鞘鞘膜形成常不完整，周圍小血管的接觸或壓迫會導致其發生脫髓鞘改變，使得神經元軸突和胞體呈裸露、過敏狀態，輕微的刺激就會引發神經元電活動爆發，從而導致其支配區域內突發劇烈疼痛。后來研究者發現走行迂曲的粗大血管也可以壓迫三叉神經根，引起TN的發生，為了突出神經與血管之間的關系，也將該學說稱為神經血管壓迫(neurovascular compression，NVC)學說，這些壓迫三叉神經的血管稱之為責任血管(responsible vessel，RV)，兩種髓鞘移行的區域稱之為三叉神經根進入區(root entry or exit zone，REZ)，這一區域也成為探究PTN病因的重點區域[6]。生化學說認為多種神經肽參與下發生的三叉神經血管系統局部炎癥可能會導致PTN的發病，其中降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)和P物質(substance p，SP)被認為可能與PTN發病有關[7]。郜麗琴等[8]學者通過對比分析50例PTN患者的臨床資料，發現PTN患者術前頸外靜脈血 CGRP、SP含量高于術后(P<0.01)，且術中腦脊液 CGRP、SP含量與術前頸外靜脈血的含量成正相關(P<0.01)，認為CGRR與SP可能參與了三叉神經痛的發作。另外因為一些罕見的家族性TN的發現，也有部分遺傳學家認為遺傳因素在PTN的發病中起著作用[9]。

目前對PTN發病機制的探討主要是兩個方向：周圍機制、中樞機制。周圍機制認為血管壓迫導致三叉神經根發生脫髓鞘，這種改變使得神經元軸突和胞體呈裸露狀態，其興奮的閾值降低，輕微的刺激就會引發神經元電活動爆發并與臨近的纖維軸索產生短路進入中樞，這種電活動到達中樞后會產生總和效應，從而產生疼痛，這也解釋了為什么PTN的疼痛是劇烈的，基于這一機制，微血管減壓術已被廣泛認為是治療TN的有效方法[10-11]。中樞機制認為PTN的發作是一種以疼痛為表現形式的癲癇。Jorg等[12]學者研究發現PTN患者大腦皮質的病理狀態類似于癲癇患者，而且多組研究表明抗癲癇藥物對治療PTN有效。

PTN的相關磁共振成像研究

近年來，隨著MRI技術的快速發展，結構成像及功能成像愈加普遍地應用于PTN的病因及發病機制的探究中。目前常用的磁共振結構成像序列包括三維時間飛躍(three-dimensional time of flight，3D-TOF)序列、三維穩態進動快速成像序列(three dimensional fast imaging employing steady state acquisition，3D-FIESTA)、基于體素的形態學分析(voxel-based morphometry，VBM)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等。磁共振功能成像包括磁共振波譜(MR spectroscopy，MRS)和血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygen level dependent functional MRI，fMRI)等。

1.3D-TOF

3D-TOF序列為磁共振斷層血管造影(magnetic resonance tomographic angiography，MRTA)的基礎序列，利用梯度回波(gradient recalled echo，GRE)的流入增強效應進行顯影、利用三維技術進行采集，得到三叉神經腦池段的立體圖像[13]。在3D-TOF圖像上，三叉神經、腦脊液、慢速流動的小動脈或者靜脈血表現為低、等信號，快速流動的動脈表現為高信號，這種血管、神經、腦脊液之間良好的對比度，使3D-TOF圖像可以清楚顯示三叉神經從出腦橋至Meckel腔段與之密切接觸的血管，包括責任血管的來源、走形及形態，并評估責任血管與三叉神經之間的關系。但是3D-TOF序列無法辨別小動脈與靜脈，因為流速較慢的小動脈或靜脈血管均產生較少的信號而難以分辨，同時其在3D-TOF圖像上信號與神經類似，無法清楚顯示其與神經之間的關系[14]。Vergani等[15]學者利用3D-TOF序列對67例PTN患者三叉神經REZ段進行NVC評估，并以術中結果作為金標準進行比較，結果表明術前3D-TOF序列發現NVC敏感度為96%，特異度為75%，證實3D-TOF在對三叉神經動脈性壓迫上具有很好的敏感性。Leal等[16]學者利用同樣方法對100例PTN患者進行研究，研究表明術前3D-TOF序列發現NVC敏感度為96.7%，特異度為100%，且利用3D-TOF(主要是3D-TOF，同時聯合T1、T2加權圖像)對PTN患者的NVC進行分級，證實其對判斷NVC壓迫程度是可行且可靠的；但有研究表明利用3D-TOF序列判斷血管神經的壓迫程度較實際壓迫程度輕，因為3D-TOF序列顯示的血管影像是缺乏血管壁的，其結果造成血管與神經之間的距離增大，從而導致判斷血管神經的壓迫程度減輕[17]。同時也有研究利用3D-TOF序列研究判斷PTN責任血管的類型，發現小腦上動脈是最多見的，其次是小腦前下動脈、小腦后下動脈、椎動脈以及靜脈[18-19]，這或許與小腦上動脈的走形有關，小腦上動脈從基底動脈的上段發出后，走行于橋小腦角區，然后繞行于大腦腳周圍延伸至小腦的上面，其間發出許多小動脈分支，這增加了在橋小腦角區狹小的空間下與三叉神經根接觸的概率，因此成為PTN最常見的責任血管。

2.3D-FIESTA

3D-FIESTA序列屬于磁共振黑血成像技術，在此序列上血管和神經表現為低信號，但是較大的椎-基底動脈表現為高、低混雜信號，腦脊液表現為高信號。在腦脊液高信號的背景下可以清楚地顯示三叉神經腦池段的走行及形態，因此3D-FIESTA序列成為研究PTN三叉神經形態學改變的重要序列。眾多研究利用3D-FIESTA序列對PTN患者兩側三叉神經面積、體積進行測量，發現癥狀側三叉神經腦池段的體積及截面積較對側縮小，表明PTN患側三叉神經存在萎縮改變[20-23]。對于三叉神經結構改變的探討，有部分學者還引入了三叉神經腦池段長度、三叉神經腦橋角進行評估。目前對于三叉神經長度是否可以作為反映三叉神經萎縮的參考指標仍有待進一步探究，許多研究結果不一，龐惠澤等[24]學者研究發現患側與健側三叉神經長度無差異(P>0.05)，而Guclu等[25]學者通過測量6名PTN患者(尸檢)三叉神經從腦干到出顱處的長度，發現患側三叉神經長度小于健側，并認為三叉神經的體積和長度與PTN的發病具有很大的相關性。大量研究認為PTN患側三叉神經腦橋角小于健側(P<0.05)，且三叉神經腦橋角可作為形態學參數反映三叉神經的改變。有部分學者認為三叉神經腦橋角可能參與了PTN的發病，Cheng等[26]學者通過對30例PTN患者及30例健康對照者進行前瞻性病例對照研究，發現患側三叉神經腦橋角平均為(42.4±8.7)°，健側為(47.6±9.2)°，對照組為(46.0±7.2)°，患側三叉神經橋角明顯小于健側組(P=0.005)和對照組(P=0.01)，認為腦橋角度越小越容易引起血管神經接觸，并認為腦橋角度小可能是PTN起源。龐惠澤[24]等學者研究發現當責任血管為小腦上動脈時三叉神經腦橋角較非小腦上動脈時角度小，并且腦橋角度越小，越容易產生臨床癥狀，認為腦橋角可以用來預測PTN患者的預后情況。

在3D-FIESTA圖像上，小靜脈由于血流快速失相位而顯示為更低信號影，可以彌補3D-TOF序列在靜脈顯示方面的不足，但當三叉神經與責任血管信號相似、伴行并相互接近時，單用3D-FIESTA序列不易辨別二者的空間位置[27-28]，聯合3D-TOF序列可以更加全面的顯示三叉神經及周圍血管的形態、走形，并準確判斷二者的位置關系，因此目前3D-FIESTA序列聯合3D-TOF序列成為探討PTN的病因及發病機制的重要方法。焦迎斌等[17]學者研究證實3D-FIESTA序列聯合3D-TOF序列判斷PTN責任血管的準確性達97.9%、正確率達85.4%，且均高于單序列，認為3D-FIESTA序列聯合3D-TOF序列可清楚顯示三叉神經及血管的位置關系，并可用于PTN患者術前評估。張開鵬等[23]學者通過3D-FIESTA序列聯合3D-TOF序列發現患側三叉神經存在萎縮現象，且責任血管越接近腦干，神經萎縮有逐漸加重的趨勢。

3.VBM

VBM是一種在體素水平上對腦MR影像進行分析的技術，可以定量計算出腦局部灰質、白質的密度及體積的變化，分析出腦結構的微小變化。有研究表明大腦有特定的區域參與三叉神經痛的疼痛處理，所以越來越多的學者認為中樞因素參與了PTN的發病。Obermann等[29]研究發現PTN患者與健康對照組相比，初級軀體感覺、眶額皮質、次級軀體感覺皮層、丘腦、島葉、前扣帶回皮質以及小腦和背外側前額葉皮層灰質體積明顯減小，且前扣帶回皮質、海馬旁回及顳葉內的灰質體積減少與疾病持續的時間有關。Wang等[30]學者發現PTN患者的島葉、次級軀體感覺皮層、海馬前扣帶回皮質、額葉和顳葉的灰質體積明顯減少，且腦島灰質體積與同側三叉神經的體積呈正相關，三叉神經體積的減小對疼痛評分指數的增加有直接影響。

4.DTI

DTI是目前唯一一種可以追蹤腦白質纖維并反應其解剖連通性方向的磁共振成像技術，實現了人對中樞神經纖維的精細成像。DTI可以顯示血管壓迫所導致的三叉神經微觀結構的異常，提供關于病理過程的獨特微觀信息，目前也廣泛應用于三叉神經痛的相關研究中。常用的指標包括平均擴散系數(average diffusion coefficient，ADC)、部分各向異性指數(fractional anisotropy，FA)。ADC值反映了自由水分子的擴散能力，值越高則說明水分子擴散能力越強。腦白質中FA值則與髓鞘的完整性、纖維的致密性以及平行性成正相關。許多國內外研究[31-34]均證實PTN患側三叉神經FA值明顯低于健側、患側三叉神經ADC值明顯高于健側，FA值的降低證明患側三叉神經因為血管的壓迫而致使神經變形、髓鞘脫失，ADC值的增高表明長期血管壓迫導致三叉神經的細胞膜通透性增加，局部水分子自由運動加快。李丹等[35]學者采用DTI技術評估PTN患者相應腦區白質的完整性，發現PTN患者感覺傳導通路及感覺信息整合相關的白質腦區均存在異常，其中左側上縱術FA值對于PTN的病情評估有參考價值。Pang等[36]學者采用DTI技術探討三叉神經微觀結構的改變，發現三叉神經腦橋角與FA值呈正相關，與ADC值呈負相關，認為腦橋角角度變小會增加血管接觸三叉神經的機率并且加重神經變性，將PTN的微觀改變與宏觀改變聯系起來，進一步補充了PTN的發病因素。但有部分研究[37-38]認為DTI對于PTN的病因及機制研究沒有意義，這可能與研究的樣本量較少、研究設備的不同、人為主觀因素所帶來誤差有關。

5.MRS

MRS可以定量反應人體能量代謝的病理生理改變，廣泛應用于中樞神經系統來評價腦功能代謝的情況。目前常用的代謝產物有N-乙酰天冬氨酸N(acetylaspartate，NAA)、肌酸(creatine，Cr)、膽堿(choline，Cho)和乳酸(lactic，Lae)，對這些代謝產物進行量化分析，可以評價腦組織內神經元的功能變化、能量代謝以及細胞膜的分解和合成代謝。丘腦作為TN感覺傳導的第三級神經元，多項研究表明丘腦與PTN發病密切相關。Gu等[39]研究發現偏頭痛患者與TN患者的NAA/Cr值有明顯差異，且TN患者雙側丘腦的NAA/Cho值、NAA/Cr值明顯低于正常對照組，患側丘腦的NAA/Cho值、NAA/Cr值明顯低于健康側，提示TN患者丘腦神經元活動異常，同時認為MRS有助于鑒別偏頭痛和TN。王淵等[40]采用多體素MRS技術對丘腦各亞區代謝分布進一步研究，發現患側丘腦后內側部 NAA/Cr比值明顯減低，且NAA/Cr比值與患者疼痛程度、病程持續時間具有顯著相關性。

6.BOLD-fMRI

BOLD-fMRI是基于血氧水平依賴效應，氧合血紅蛋白是抗磁性物質，去氧血紅蛋白是順磁性物質，利用這兩種物質磁性的不同，來檢測神經元活動時血氧水平的變化，反應局部腦功能的情況[41]。目前應用于PTN研究的BOLD-fMRI主要有兩種：任務態fMRI、靜息態fMRI。任務態fMRI是指預先設定某種“任務”，在完成“任務”的期間采集相應腦區的神經活動，目前已用于研究觸發板機點任務下三叉神經痛的發病中。Moisset等[42]對15例PTN患者進行任務態fMRI，任務為用棉簽進行面部觸動，研究發現該“任務”刺激患側引起7例患者疼痛，同時三叉神經脊髓核、丘腦、初級和次級軀體感覺皮層、前扣帶回、島葉、感覺及運動皮質、前額葉、殼核、海馬和腦干的活動顯著增加、且與疼痛刺激明顯相關，有8例患者無觸發疼痛，對觸發區的非痛性刺激激活了除三種結構外(三叉神經脊髓核、腦干和前扣帶回)的以上所有腦區；這些患者經過外科手術治療后，相同的刺激僅可以激活初級和次級軀體感覺皮層，推測PTN患者的痛覺可能與腦干、前扣帶回有關。靜息態fMRI是在靜息狀態下評估腦功能情況，反應的是自發神經活動，相比于任務態fMRI，靜息態fMRI可以消除由于任務主觀性所導致差異，可以從整體研究各腦區之間的相關性，目前已經廣泛應用于慢性疼痛的相關研究。馬鳴岳等[43]對20例慢性PTN患者和20例健康志愿者進行靜息態fMRI掃描，發現慢性PTN患者內、外側額眶皮層及運動前區半球間功能整合減低，這提示慢性PTN患者可能存在異常的半球間功能協調關系。BOLD-fMRI的研究發展，不斷豐富了中樞因素在PTN發病中的作用，加深我們對PTN的認識，在PTN機制研究中發揮重要作用。

綜上所述，目前MRI已廣泛應用于PTN的研究中，常規的MRI主要用于探究三叉神經的形態學改變，從宏觀和微觀的角度證實PTN患側三叉神經存在萎縮的現象，并有部分研究將三叉神經形態學改變與臨床表現聯系起來，探究三叉神經萎縮與疼痛的分級、疼痛的區域以及預后情況的關系，為臨床的診斷、治療、預后評估提供了參考信息。fMRI的開展更是將PTN的研究推上新的高度，主要用于機制研究，探討中樞因素在PTN發病中的作用。相信隨著影像技術的不斷發展，可應用更高場強的MR進行PTN的相關研究，其病因及機制的研究將會取得更大的進展。