基于人工智能和影像組學的胸部CT在早期肺腺癌中的研究進展

周小君，韓丹，張正華，馬玲，蔡雅倩，黃建強

肺癌為世界范圍癌癥相關死亡最常見的原因，每年約導致100多萬人死亡，腺癌為其最常見的組織學類型，約占所有肺癌的40%[1-2]。根據肺癌TNM分期，早期肺腺癌根據腫瘤細胞浸潤程度，可進一步分為非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)、浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)[3]。肺癌術前浸潤程度、生物學特性及分子生物相關信息的掌握，將有助于進一步了解肺腺癌的發生、發展過程及腫瘤異質性等相關信息。本文就基于影像組學的胸部CT在早期肺腺癌浸潤、生物學特性及預后評估等方面的研究進展進行綜述。

早期肺腺癌浸潤性評估

1.傳統胸部CT

腫瘤組織浸潤過程中，由于細胞分化程度不同，細胞增殖周期不同及腫瘤間質內纖維化或炎性反應等程度不同，可能導致浸潤性或非浸潤性肺腺癌內部特征或周圍組織特征不同。傳統胸部CT檢查可發現高度可疑肺結節，需依靠影像科醫生肉眼評估結節特征(病變大小、密度、形狀/邊緣、空氣支氣管征、血管征、胸膜凹陷征、實性成分等)，對結節浸潤程度進行大致評估[4]，具有一定主觀性。

隨腫瘤組織浸潤程度增加，其大小及密度將在CT圖像上有所體現。早期肺腺癌在CT上常表現為磨玻璃密度結節(ground-glass opacity nodule，GGN)。陳琦等[5]對比GGN最大直徑、CT值及MSCT圖像的影像特征(邊緣、瘤肺界面、內部結構及鄰近結構)在鑒別早期肺腺癌GGN浸潤程度可行性，發現GGN的最大直徑及平均CT值對AAH/AIS、MIA、IAC具有較好的診斷效能。代平等[6]借助肺結節自動分析軟件進行定量分析GGN的最大橫截面積長徑、面積、體積和密度(最大CT值、最小CT值、平均CT值)與AHH/AIS、MIA、IAC之間的關系。結果顯示平均CT值對病理侵襲性有預測作用，診斷AHH/AIS與MIA的最佳臨界值為-557 HU，診斷敏感度、特異度分別為86.2%、93.7%；平均CT值在鑒別MIA與IAC的最佳臨界值為-484 HU，診斷敏感度和特異度分別為94.4%、96.6%。Kitami等[7]發現直徑1 cm或平均CT值-600 HU可作為區分侵襲性和非侵襲性GGN肺腺癌的閾值標準。Katsumata等[8]研究發現肺腺癌中Tis-T1CN0M0，腫瘤組織的固體成分直徑和最大腫瘤直徑之比小于0.5，可有效辨別非浸潤性腺癌。Li等[9]綜合裸眼形態學特征(分葉征、胸膜凹陷征、腫瘤邊界模糊)及結節量化參數(平均直徑、最大直徑、CT平均值、CT最大值)構建判別AIS 與MIA、MIA 與IAC之間的模型函數，結果顯示綜合信息可提高診斷準確性。

不同的研究采取了手動測量、計算機軟件等方法獲取GGN相關特征參數，納入對象存在一定的偏移，且國內外多為小中心的研究。因此，最終的結果可能有所差異，但無法否認定性、定量CT特征對于早期鑒別肺腺癌GGN浸潤程度方面具有重要參考價值。

2 影像組學

影像組學通過借助計算機軟件高通量地從醫學影像(CT、MRI、PET等)中提取定量特征，旨在將數字影像轉化為大量可挖掘的數據庫，通過統計學和(或)計算機學習的方法，篩選出最有價值的影像學特征來協助臨床疾病的診治，從而成為臨床決策的支持工具[10]。影像組學可提供腫瘤形態、結構、瘤內異質性等相關特征定量信息，在肺結節性質、腫瘤組織亞型、浸潤程度判別，甚至提供預后相關信息等方面發揮重要作用[11]。

Meng等[12]提出了基于自適應增強深度學習的訓練方法，使用弱分類器之間共享的3D卷積神經網絡減少計算量，同時對胸部CT圖像中的肺亞實性結節的浸潤性(AHH、AIS及MIA、IAC)進行分類，符合率可達73.4%±1.4%，曲線下面積(area under curve，AUC)達0.813±0.022，明顯高于三位經驗豐富專家的符合率(69.1%、69.3%、67.9%)。Yang等[13]將早期肺腺癌分為非浸潤組(AHH、AIS、MIA)和浸潤組(IAC)，通過A.K軟件(AnalysisKit，GE Healthcare)提取結節的紋理特征，最終從396個紋理參數中挑選了14個有意義參數構建預測模型，結果顯示訓練隊列的AUC為0.83，敏感度0.84，特異度0.78，符合率0.82，而驗證隊列有效性為0.77，敏感度0.94，特異度0.52，符合率0.82。Zhao等[14]從475 個影像組學參數中選取15個與CT平均值構建諾模圖模型，用于辨別亞厘米級磨玻璃密度早期肺癌的侵襲性(AHH、AIS、MIA為非浸潤組，IAC為浸潤組)，結果顯示訓練集中C指數為0.716，而驗證集中C指數為0.707，均表現出良好的辨別和校準。

計算機人工智能軟件已從輔助診斷演變為具有深度學習功能神經網絡[15]，有效提高了影像醫生的診斷效率。基于深度學習人工智能系統的影像組學，具有強大的紋理特征提取功能。隨不同計算模型的改進及數據庫豐富，影像組學將有助于推進通過無創性檢查手段，在術前實現早期肺腺癌浸潤程度的預判。

早期肺腺癌影像基因組學

影像基因組學作為影像組學與基因組學相結合的產物，用于分析腫瘤的影像學特征與分子表型之間的關系，將臨床宏觀影像學成像推進到分子與基因組成時代[16]。肺腺癌突變基因靶點、免疫機制及相關重要大分子等微觀生物環境的研究已在臨床取得成效，并推進了肺腺癌的靶向治療、免疫治療進展。

1.EGFR

近年來表皮生長因子(epidermal growth factor，EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)靶向治療成為肺腺癌治療的新策略，EGFR基因突變型患者，通過分子靶向藥物治療后，較EGFR基因野生型有更好的療效[17]。已有較多研究圍繞肺腺癌CT征象、量化參數與EGFR相關性進行開展。如Wang等[18]發現GGO直徑(OR=0.873，95%CI：0.780～0.997，P=0.018)及邊緣光滑(OR=0.183，95%CI：0.041～0.824，P=0.027)可作為EGFR的獨立保護因子，而平掃平均CT數值<-548 HU的GGO發生肺腺癌EGFR突變的風險較高。Zhang等[19]系統分析CT特征參數與臨床特征，與非小細胞肺癌(non small-cell lung cancer，NSCLC)EGER突變相關性，結果顯示磨玻璃密度(OR=1.93，P=0.003)、空氣支氣管影(OR=2.09，P=0.03)、胸膜回縮(OR=1.59，P<0.01)、血管集束征(OR=1.61，P=0.001)、吸煙史OR=0.28，P<0.01)、女性(OR=0.35，P<0.01)均為危險因素。李玉春等[20]探討肺GGN的MSCT征象與EGFR的相關性，結果發現肺GGN的EGFR基因突變概率較高，當GGN的G/T值>50%且三維比例大于1時，提示GGN發生EGFR基因突變可能性較大。

2.PD-1及PD-L1

近年來肺癌的免疫治療研究已取得重大突破，尤其程序性死亡受體1或程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)的免疫檢查點抑制劑在臨床成功應用[21]，推進免疫治療在肺癌的應用。PD-L1高表達參與了腫瘤免疫逃逸，促進腫瘤發生發展，同時與增加營養和血液供應有關。Chen等[22]采用能譜CT對PD-L1表達陽性組和陰性組肺腺癌進行分析，發現PD-L1陽性組光譜CT成像參數CT40keVa(127.03±37.92)、CT40keVv(124.39±34.71)、CT70keVa(49.46±11.76)和CT70keVv(133.10±230.42)，較PD-L1陰性組CT40keVa(-54.69±262.04)、CT40keVv(-45.73±238.97)、CT70keVa(-136.51±237.08)和CT70keVv(46.13±15.81)高，間接反映該生物學轉變。

3.Ki-67

不受控制的細胞增殖被視為癌癥的關鍵特征，Ki-67為一種核蛋白，除G0期外，均在細胞周期的活性期表達，其增殖指數已被廣泛用于細胞增殖的標準，與肺腺癌的不良預后之間有密切相關。惡性程度越高的肺腺癌細胞增殖越旺盛，腫瘤生長速度越快，Ki-67表達越高。Yan等[23]研究發現從AIS到MIA、IAC，惡性程度增加，Ki-67表達增加。并初步發現Ki-67的表達與結節直徑、密度和分葉征呈正相關，Spearman相關系數分別為0.58、0.554和0.436。Gu等[24]探討基于機器學習的放射學分類器預測NSCLC的Ki-67的可行性和性能。通過手動劃定目標病變體積(VOI)，并利用MaZda軟件從CT圖像中提取放射學特征，發現基于森林的隨機放射線分類器在預測Ki-67方面表現出良好的相關性(AUC為0.776，特異度為0.726，敏感度為0.661)，初步證實了機器學習人工智能在評估細胞增殖的應用潛力。Lin等[25]研究定量CT光譜參數與NSCLC中Ki-67表達及EGFR突變狀態的相關性，結果顯示腫瘤分級和靜脈相光譜CT曲線的斜率是影響Ki-67表達水平的獨立因素，且靜脈相光譜CT曲線的斜率用于區分不同Ki-67表達水平的AUC為0.901。吸煙和靜脈相中碘的標準化濃度是影響EGFR突變的獨立因素，兩因素組合的AUC為0.807。

早期肺腺癌術前預后評估

1.預測轉移

常見肺癌的轉移途徑包括淋巴結轉移、血液轉移、肺內轉移。有研究提出腫瘤沿著肺泡間腔隙擴散轉移(spread through air spaces，STAS)，即腫瘤細胞出現在癌旁正常肺泡間隙，遠離主腫瘤，以微乳頭簇、小實體瘤巢或單細胞形式出現，為術后出現復發及出現隱匿性淋巴結轉移的重要征象[26]。而Chen等[27]使用“PyRadiomics”軟件包，從CT圖像中提取5個主要放射學特征，利用樸素貝葉斯機器學習方法構建預測模型，內部驗證的AUC為0.63，外部驗證的AUC為0.69，初步證實了基于CT的影像組學對術前預測I期肺腺癌的STAS的重要價值。

通常理論上肺癌周圍血管系統越豐富，提示結節血供越豐富，則結節越傾向于惡性，肺癌越容易出現轉移，導致不良結局。故肺癌周圍脈管系統信息，可能為有效預測肺癌預后手段之一。Zhao等[28]通過對比計算機識別和胸部專家識別血管支數區別，發現計算機模式分析可有效識別結節周圍脈管系統。

2.預測術后生活質量

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為肺癌的一個重要獨立危險因素，兩者之間可能存在密切的聯系。有學者認為COPD患者長期慢性炎癥可導致反復上皮損傷和修復過程，可能增強了吸煙的致癌作用。此外，COPD嚴重程度將影響早期肺癌術后的生活質量。Yasuura等[29]發現肺氣腫面積的區域比例有助于預測接受肺葉切除術COPD患者的心肺并發癥比例。除肺氣腫嚴重程度可預測患者術后肺功能代償情況，有學者[30]嘗試探索心包脂肪含量與肺癌術后總體生活率的相關性，發現低心包脂肪與較差肺癌總生存率有關(OR=2.14，P=0.009)。

胸部CT除可提供肺結節自身信息，還可提供肺結節周圍環境信息、縱膈淋巴結信息、整體肺部基礎情況(肺氣腫、肺部間質性性疾病)，甚至提供循環系統情況(心臟大小、形態，甚至心包、心腔信息)。因此，胸部CT可提供臨床豐富相關信息，為預測肺癌患者術后預后情況重要工具。

總結與展望

影像組學擁有強大的紋理提取功能，但尚處于開發階段，不同數據提取和處理過程結果也不盡相同，目前尚未建立全面、公認有效的影像組學數據庫及處理方法。腫瘤復雜基因的構成與轉變，及生物大分子精細調控過程也尚未完全明確。通過影像組學綜合臨床特征、基因特征、大分子生物標志物等，有望最大程度發揮綜合信息優勢，推進對早期肺腺癌更深層次的認識 。隨著大數據庫的建立，胸部CT將推進臨床對早期肺癌患者個性化管理、精準化治療的實現，提高生存周期并最大程度保證術后生活質量。