小兒氯氮平急性中毒的臨床表現與救治

周一明，盧業佳

(玉林市第一人民醫院，廣西 玉林 537000)

1 氯氮平的藥理機制

氯氮平對多種受體如多巴胺D1，D2，D4，5-羥色胺(5-HT2)，M，α，H等有較高親和力，故氯氮平抗精神病作用突出。氯氮平可引起血液和心臟毒性，誘發抽搐，引起代謝異常等[2-3]。氯氮平還具有免疫調節作用[3]。氯氮平只有口服制劑，攝入約2 h后達血漿峰濃度，生物利用度27%～47%，消除半衰期約12 h，蛋白結合率高。氯氮平的血漿濃度個體差異很大，服用同一劑量血漿濃度差異達45 倍[4]。

2 氯氮平中毒的特點

2.1 流行病學特點

氯氮平片呈淡黃色、無臭、無味，兒童如能接觸到易誤食。各國臨床指南均推薦使用氯氮平治療兒童難治性精神分裂癥[4-6]。我國最新的藥典(2015版)[2]未規定兒童禁用氯氮平。12 歲前的兒童精神分裂癥的患病率為1.6/10萬～1.9/10萬[5]，且氯氮平主要用于難治性精神分裂癥，故兒科人群很少使用氯氮平，相關文獻也少。Kasoff等[7]報告兒童氯氮平不良反應的發生率高于成人。氯氮平急性中毒一般見于誤服，藥物來源于家庭，亦有集體分食同學或同伴帶來的藥片致群體中毒，偶見精神病患者給兒童喂服氯氮平片或精神分裂癥患兒誤服過量氯氮平。氯氮平急性中毒的發生農村多于城市，男孩多于女孩，年齡≤6 歲，目前報道最小年齡是26 d。幼兒大多不能提供準確的誤服量，誤服量≤10 片(每片25 mg)。

2.2 氯氮平的常規劑量和中毒劑量及中毒血藥濃度

氯氮平兒童起始劑量為每日6.25～25.00 mg[8]，推薦劑量和最大劑量分別為每日175～300 mg和400 mg[4]。氯氮平的有毒劑量估計為2.5 mg/kg[9]，幼兒與學齡兒童及成人相比，毒性劑量更低。沈敏和向平[10]報道成人中毒濃度為0.8～1.3 μg/mL，致死濃度為3 μg/mL以上。氯氮平中毒后的體征和癥狀差異大，高血藥濃度不一定致命，但首次服用常用劑量的氯氮平也會導致死亡。目前無文獻提及兒童的中毒和致死血藥濃度。

2.3 臨床特點

氯氮平中毒主要是經消化道途徑攝入，其臨床表現與氯氮平受體藥理學作用一致。吞服氯氮平6 h后如無癥狀的患者可能不會出現癥狀[8]。

2.3.1 神經系統癥狀

氯氮平產生內啡肽樣物質、抗組胺H1受體，直接抑制腦干網狀結構上行激活系統，中毒后均出現意識障礙，主要表現為昏迷。嚴重氯氮平中毒可出現急性肺水腫、呼吸抑制，常見三大癥狀為高熱、昏迷及左心衰[11]。其他神經系統受累臨床表現為嗜睡或昏睡、瞳孔縮小、兩側瞳孔不等大、癲癇發作等。氯氮平可降低癲癇發作閾，引發劑量相關的癲癇發作，呈反復的癲癇樣大發作。兒童氯氮平中毒引起的錐體外系反應的風險顯著高于成人[12]，這是由于兒童黑質密度多角形大細胞含色素不多、功能不成熟、多巴胺含量少以及年齡相關的D2受體密度變化[4]，故比成人容易出現錐體外系癥狀，如急性肌張力障礙、震顫等。

2.3.2 呼吸循環系統癥狀

氯氮平中毒在循環系統的表現為抑制迷走神經引起心率增快、低血壓。左心衰一般在服藥數小時后出現，而且心力衰竭與意識障礙的嚴重程度一致，昏迷深者心力衰竭的程度也較重[11]。考慮可能與氯氮平具有強烈的鎮靜作用導致中樞抑制有關。氯氮平還選擇性地阻斷中樞邊緣系統的多巴胺受體，直接抑制網狀結構對心臟的調節，α受體的阻滯作用加劇心力衰竭。氯氮平中毒對兒童心電圖的影響以心臟節律改變和ST-T改變多見，心臟節律改變以竇性心動過速/過緩多見，其機制可能是氯氮平的抗腎上腺素能及抗膽堿能作用抑制迷走神經，引起交感神經功能亢進，使心率增快，心肌耗氧量增多所致[13]。氯氮平會引起心肌酶磷酸肌酸同工酶升高，可減慢心臟復極，心電圖QT間期延長[4]。氯氮平有較強的抗膽堿效應，引起呼吸道分泌物及唾液增多、流涎、喉中帶痰、口干、心動過速。吸入性肺炎是氯氮平中毒最常見的并發癥，是致死的獨立因素之一[12]，這是由意識障礙、呼吸抑制、唾液蓄積口腔及呼吸道分泌物增多引起。

2.3.3 血液系統癥狀

氯氮平導致粒細胞缺乏可能由免疫反應引起[14-15]。氯氮平及其代謝產物血藥濃度的增加，與發生粒細胞缺乏癥之間無明顯的濃度依存關系。在兒童氯氮平急性中毒病例中，粒細胞減少癥罕見，但使用氯氮平治療的患兒中性粒細胞減少的發生率高于成人。

2.3.4 其他

小兒氯氮平中毒可引起低鉀血癥，發生原因可能與抑制三磷酸腺苷酶、影響細胞膜泵、使細胞內鉀離子失去平衡有關；也與嘔吐、攝食減少相關。氯氮平急性中毒引起的高淀粉酶血癥常見，其機制涉及氯氮平對胰腺的直接毒性作用及胰腺對氯氮平的過敏反應，同時復雜的炎性反應和大量的炎性遞質以及復雜的細胞通路也參與其中[16]；也可能是由于急性氯氮平中毒后患者流涎、唾液分泌過多導致唾液腺型淀粉酶大量釋放入血所致[17]。氯氮平主要是在肝臟通過細胞色素氧化酶P450系統代謝，由于脂溶性較高，容易蓄積于肝臟組織中，引發肝損傷，肝功能轉氨酶水平可短暫升高。對毒蕈堿M1受體和H1受體的拮抗作用，會導致胃腸動力不足，引起便秘和腸梗阻。氯氮平常見不良反應中的體質量增加及血脂異常等代謝紊亂癥狀在小兒氯氮平急性中毒未見報道，與患兒中毒時間短、中毒量少、搶救及時有關。

3 氯氮平急性中毒的診斷

可根據誤服藥物病史和意識障礙、心率增快、低血壓及流涎等氯氮平典型中毒癥狀診斷。部分患兒不能提供誤服病史或誤服量，須借助氯氮平及其代謝產物的胃液或血漿藥物濃度檢測技術。對于出現神經系統癥狀急性發作并可能接觸氯氮平的患者，應考慮是氯氮平中毒[18]。

4 治 療

目前無特效解毒藥，早發現、早診斷及維持呼吸、循環功能是治療的關鍵。

4.1 洗胃

氯氮平為片劑，被攝入后可在消化道形成塊狀，難以被溶解和吸收，且對胃腸蠕動有抑制作用，胃排空時間延長，故不論服藥時間長短，均應及時洗胃(應用1∶5 000高錳酸鉀溶液反復徹底洗胃[4])，導瀉，清除毒物[11]。活性炭胃內吸附：不建議催吐，建議服用活性炭胃內吸附[8]。因為抗精神病藥有鎮吐作用，會降低催吐效果。催吐可能導致吸入性肺炎。

4.2 保持呼吸道通暢

氯氮平中毒引起吸入性肺炎，甚至左心衰肺水腫、呼吸衰竭，所以要保持呼吸道通暢，改善氧合，予以吸氧，監測血氧飽和度及血氣分析，出現嚴重呼吸抑制或呼吸衰竭時應及時行機械通氣。

4.3 循環支持

低血壓首選治療措施是靜脈輸入等滲晶體液，如生理鹽水和乳酸林格氏液，如低血壓得不到糾正，可使用血管活性藥如去甲腎上腺素[12]，禁用腎上腺素[4]，因α1受體已被抗精神病藥物阻斷，用腎上腺素后可能表現為β效應，反而使血壓下降。密切關注心電圖QT間期的變化，及時發現及糾正低鉀血癥，降低猝死風險。

4.4 促醒治療

早期使用阿片受體拮抗劑納洛酮(劑量為0.02 mg/kg，靜脈注射，用至患兒意識清楚停藥)促醒，能有效縮短催醒時間，逆轉患者心血管反應。有研究[19-20]報道應用納洛酮效果不好時可應用氟馬西尼催醒。氟馬西尼作為氯氮平快速拮抗劑，能改變患兒的昏迷狀態。

4.5 控制抽搐

地西泮注射液0.25～0.5 mg/kg靜脈注射，小于5 歲和大于5 歲每次最大限量分別為5 mg和10 mg，如抽搐未控制，隔5～10 min可重復使用；水合氯醛20～50 mg/kg灌腸，兒童最大限量為1 g。

4.6 錐體外系反應

胃腸外抗膽堿藥治療通常可以迅速緩解錐體外系反應(氫溴酸東茛菪堿0.01～0.03 mg/kg或消旋山茛菪堿0.2～0.4 mg/kg靜脈注射或靜脈滴注)。

4.7 早期血液灌流

氯氮平蛋白結合率高達92%～95%，故對中毒劑量大、癥狀明顯者，早期進行血液灌流，最好4～6 h內開始。氯氮平的血漿濃度個體差異很大，目前無血液灌流的推薦血藥濃度，但血藥濃度可以用來指導血液灌流的實施和評估毒物清除情況。國內開展氯氮平血藥濃度監測的基層機構不多，是否行血液灌流主要依靠臨床癥狀嚴重程度和參考攝入量來綜合判斷。何莉梅等[21]對有意識障礙、淺昏迷、呼吸困難等嚴重中毒癥狀的氯氮平中毒患兒進行血液灌流，發現灌流前后氯氮平濃度平均下降(280.8±180.2)ng/mL；方振華[22]報道對34 例氯氮平中毒患兒進行血液灌流，治療前后氯氮平血藥濃度中位數分別為410.82(264.47～576.417)ng/mL以及66.06(20.35～103.36)ng/mL。氯氮平中毒2～3 d后存在的濃度反跳現象，系藥物的腸胃或腸肝循環所致。何莉梅等[21]報道行血液灌流1～3次；方振華[22]報道根據意識恢復及血漿血藥濃度情況行血液灌流1～6 次。目前對兒童藥物中毒沒有統一的血液灌流次數和持續時間推薦。氯氮平脂溶性較高，故不建議利尿或血液透析，除非患兒存在心力衰竭水腫、腎損傷或嚴重水電解質和酸堿失衡情況。

5 預防措施

誤服是兒童氯氮平中毒最常見的原因，加強對抗精神病藥物妥善保管的宣傳教育，把藥物放置在小兒不能觸及的地方，同時教育兒童識別藥物及了解藥物中毒的危害，加強對兒童的看護；加強對精神病發作期患者的看管，以防兒童誤服；兒童使用氯氮平從小劑量開始；發生中毒事件后及時就醫，重癥患者轉診到有救治能力的醫院治療。

6 預 后

總體情況下兒童誤服氯氮平量不多，癥狀不嚴重，預后好[23]。氯氮平中毒死亡的常見原因為心臟驟停、呼吸驟停或吸入性肺炎[12]。有一患兒服用氯氮平1 875 mg后治愈；但有一2 歲女孩攝入氯氮平片100 mg(10 mg/kg)后死于并發吸入性肺炎、敗血癥及貧血[8]。成人有低血藥濃度(167.6 ng/mL)致死的報道[24]，考慮與藥物毒性對心臟的損害、對呼吸和心血管中樞的直接抑制作用有關；也有服用超大劑量(15 000 mg)搶救成功的病例。

7 小 結

由于氯氮平療效確切，價格低廉，應用廣泛，在基層醫院常遇到小兒氯氮平中毒病例。如遇到意識障礙、心率快、流涎、呼吸道分泌物增多等癥狀體征的患兒，應考慮氯氮平中毒的可能。診斷依靠病史，確診則需要血漿藥物濃度檢測。血漿藥物濃度與病情輕重不一定相符。掌握小兒氯氮平急性中毒的特點和救治方法可正確處理這類中毒事件。