急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者治療前后肺功能及血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3變化研究

趙磊，李衛

西電集團醫院急診科，陜西 西安 710077

急性加重期慢性阻塞性肺疾病(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指COPD 短期內出現咳痰、咳嗽、喘息、氣短等逐漸加重，痰液增多且成膿性，同時伴發熱等癥狀。AECOPD病死率高，且存活患者存在氣流受限不可逆特征，嚴重影響日常生活[1]。腎上腺皮質激素是治療AECOPD 主要方案，但臨床長期實踐發現，即便病程相似患者整體治療效果仍存在差異，目前尚未明確造成這種差異的具體機制[2]。有研究顯示，血清鎖鏈素(DES)、腎上腺髓質素前體中段肽(MRpro-ADM)、半乳糖凝集素-3 (Galectin-3)在AECOPD 發病發展中具有重要作用，可能與病情轉歸有關，但鮮有報道分析其在治療前后的變化趨勢[3]。基于此，本研究嘗試分析AECOPD 患者肺功能與血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3水平關系，旨在為臨床完善治療方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取西電集團醫院急診科2016年10月至2019年10月收治的AECOPD患者90例作為研究對象。納入標準：符合AECOPD診斷標準[4]；伴不同程度咳痰、咳嗽、喘息、氣短等逐漸加重癥狀；無精神、認知功能障礙病史；患者、家屬知情同意簽署同意書。排除標準：伴支氣管擴張、支氣管哮喘等呼吸系統疾病者；合并嚴重多器官衰竭者；近1 個月內應用糖皮質激素者。90例患者中男性52例，女性38例；年齡41～73歲，平均(57.06±7.46)歲；COPD 病程1～7 年，平均(4.02±1.21)年；每年急性加重頻次1～2次，平均(1.41±0.18)次。

1.2 方法 患者入院均根據《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017 年更新版)》予以吸入型糖皮質激素、抗膽堿藥物和(或)β2受體激動劑、祛痰藥物治療，且根據患者感染情況選取高敏感性抗菌藥物治療，如：經霧化器吸入布地奈德(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H20010552)，5 mg/次，5 min/次，2 次/d；吸入特布他林(Astra Zeneca AB，H20140108)，1 mg/次，15 min/次，2 次/d。均連續治療兩周為一個療程，一個療程后觀察效果。

1.3 觀察指標與檢測方法 (1)患者治療前后的肺功能指標[第1 秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)]。檢測方法：以全自動肺功能檢測儀(四川思科達科技有限公司，S-980AⅢ型)測FEV1、FVC，計算FEV1/FVC。(2)患者治療前后的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平。檢測方法：以非抗凝真空管取晨空腹靜脈血2 mL，離心(半徑8 cm，轉速3 000 r/min)10 min，取血清，采取酶聯免疫法測DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平。試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。(3)分析血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3與肺功能相關性。(4)比較不同療效患者血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平。(5)分析血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3與療效的關系。

1.4 臨床療效判斷標準 顯效：哮喘、咳嗽、呼吸困難等癥狀消失，血氣指標恢復正常；有效：哮喘、咳嗽、呼吸困難等癥狀顯著緩解，血氣指標接近正常；無效：哮喘、咳嗽、呼吸困難等癥狀及血氣指標無顯著改善。

1.5 統計學方法 采用SPSS21.0 統計分析軟件分析數據。計量資料符合正態分布，以均數±標準差()表示，兩兩比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩組間比較采用LSD-t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；Pearson相關性系數分析相關性；Logistic回歸分析血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3與療效關系。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者治療前后的肺功能指標比較 治療兩周后，患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC明顯高于治療前，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 患者治療前后的肺功能指標比較()

例數90 90時間治療前治療兩周后t值P值FEV1(L)1.03±0.22 1.95±0.34 21.552＜0.01 FVC(L)2.17±0.30 3.04±0.45 15.261＜0.01 FEV1/FVC(%)47.46±5.11 64.14±6.28 19.545＜0.01

2.2 患者治療前后的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平比較 治療兩周后，患者的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平明顯低于治療前，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 患者治療前后的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3水平比較

例數90 90時間治療前治療兩周后t值P值DES(ng/mL)23.57±4.71 15.14±3.12 14.156＜0.01 MRpro-ADM(nmol/L)1.28±0.21 0.56±0.15 26.468＜0.01 Galectin-3(ng/L)33.72±7.29 18.63±5.31 15.873＜0.01

2.3 血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 與肺功能的相關性 Pearson相關性分析結果顯示，血清DES(r=-0.345、-0.565，-0.592)，MRpro-ADM(r=-0.708、-0342、-0.441)，Galectin-3(r=-0.473、-0.433、-0.416)與FEV1、FVC、FEV1/FVC呈負相關(P＜0.05)，見圖1。

2.4 不同療效患者的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平比較 90 例患者，治療兩周后顯效60例，有效20例，無效10例。不同療效患者治療前血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療兩周后，顯效患者血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平明顯低于有效和無效患者，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.5 血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 與療效的關系 Logistic 回歸分析結果顯示，血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 與療效顯著相關(P＜0.05)，見表4。

圖1 血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3與肺功能的相關性

表3 不同療效患者的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3水平比較()

表3 不同療效患者的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3水平比較()

時間治療前療效顯效有效無效F值P值顯效有效無效F值P值例數60 20 10治療兩周后60 20 10 DES(ng/mL)23.56±5.04 23.73±4.68 23.31±4.22 0.025 0.975 13.26±3.06 17.19±4.11 22.32±4.75 32.798＜0.01 MRpro-ADM(nmol/L)1.27±0.24 1.31±0.26 1.28±0.23 0.202 0.817 0.48±0.10 0.61±0.13 0.94±0.15 73.359＜0.01 Galectin-3(ng/L)33.75±6.83 33.49±6.27 34.00±7.30 0.021 0.980 16.24±3.02 19.12±3.64 31.99±5.91 84.007＜0.01

表4 血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3與療效的關系

3 討論

AECOPD病情危重，且隨肺功能惡化易誘發多種并發癥，增加病死風險。因此，臨床需在強化對癥治療的同時完善病情監測機制以指導積極調整治療方案，確保患者能獲益最大化。

支氣管擴張劑是治療AECOPD首選藥物，對緩解呼吸困難癥狀，改善肺功能具有積極效果，主要藥物為β2受體激動劑特布他林，通過霧化吸入可特異性作用于呼吸道β2受體，促使氣管舒張，且能一定程度上扼制內源性致痙攣物質生成，減輕內源性介質所致呼吸道水腫癥狀，提升氣管黏膜纖毛上皮廓清能力，改善肺功能[5]。但COPD病程漫長，長期應用β2受體激動劑可致藥敏性降低，且增加劑量后不良反應嚴重，影響患者治療依從性[6]。已有研究證實，AECOPD 發病過程中伴隨各種炎性細胞劇增，并釋放各種炎性活性物質，加重肺組織損害[7]。糖皮質激素亦是治療AECOPD 關鍵藥物，其中布地奈德應用最為廣泛，此藥物局部抗炎效果顯著，能抑制炎性細胞異常增生及炎性介質釋放，繼而緩解呼吸道組織損害，改善肺功能[8]。

此外，本研究還發現，治療兩周后血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平低于治療前(P＜0.05)，提示上述血清因子表達可能與病情轉歸有關。腎上腺髓質素是主要由肺組織柱狀上皮細胞、平滑肌細胞、肺血管上皮細胞合成、分泌的一種具擴張血管平滑肌作用的活性多肽，而腎上腺髓質素前體穩定性較腎上腺髓質素更好，可反映機體降解腎上腺髓質素水平[9]。MRpro-ADM是經腎上腺髓質前體分子分離得到的氨基酸片段。有學者研究顯示，超過95%的AECOPD患者外周血MRpro-ADM 水平存在不同程度升高現象，且是COPD 患者生存時間的獨立預測因子。血清MRpro-ADM 水平＞0.71 nmol/L 穩定期COPD 患者病死風險是血清MRpro-ADM 水平＜0.71 nmol/L 患者的3 倍[10]。Galectin-3 是β-半乳糖苷結合凝集素，機體多種組織細胞均可表達Galectin-3，但主要由巨噬細胞活化后誘導心臟、肺等組織生成。有證據顯示，Galectin-3 是重要促炎介質，已在心臟病、系統性硬化癥等在內的多種炎癥疾病中得到證實，其還參與促纖維化反應，介導成纖維細胞增殖、轉化過程，并誘導膠原沉積至細胞外基質中[11]。最新研究發現，Galectin-3表達與COPD患者氣流阻塞、上皮損傷有關，可能在COPD發病過程中發揮重要調節作用[12]。DES是纖維狀彈性蛋白的水解代謝物，可使蛋白質分子內2 條及以上多肽鏈發生共價交聯，維持彈性蛋白網狀結構良好穩定性及延展性。某些疾病如肺炎，可使彈性蛋白異常降解，釋放DES，而游離DES不參與機體代謝分解，其結構穩定，已被作為評價肺損傷的生化指標[13]。有學者研究顯示，血清DES 是COPD 患者、吸煙者肺損害可靠標志物，COPD患者、吸煙者血清DES顯著高于不吸煙者，且COPD 患者升高更顯著[14]。本研究還探索血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 與肺功能關系發現，血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 與FEV1、FVC、FEV1/FVC呈負相關(P＜0.05)。目前COPD防治全球倡議已將肺功能檢查列入診斷“金標準”，FEV1/FVC能反映氣流受限程度，FEV1主要評價緩和的阻塞性通氣障礙，FVC則是反映限制性通氣障礙的關鍵指標[15]。上述研究結果說明，血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平與肺功能關系密切，是評價AECOPD患者肺損傷程度的重要生物學標志物，在臨床有重要參考價值。

本研究進一步對不同療效患者間血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平對比發現，顯效患者低于有效、無效患者(P＜0.05)。COPD病理改變有呼吸性細支氣管破壞、杯狀細胞及鱗狀上皮化生、內膜厚度增加伴平滑肌增生[16]。一般而言，呼吸道炎癥及結構改變造成肺功能頻繁惡化及繼發并發癥，炎癥反應在呼吸道纖維化病變中發揮關鍵作用，前文已表明Galectin-3是一種關鍵促炎介質，正常情況外周血水平輕微升高可強化機體防御能力，但異常表達則加重相關組織炎性損害，其水平越高所介導炎性損害越嚴重。而DES、MRpro-ADM 則是肺組織細胞損害標志物，其外周血含量主要來自肺組織細胞損傷、凋亡后降解釋放，因此，外周血水平越高提示肺損害越嚴重，臨床治療困難性增加[17]。上述結果表明，血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平與療效有關。Logistic回歸分析，血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 與療效顯著相關(P＜0.05)，證實上述血清因子是療效的主要影響因素之一，可為臨床評價治療效果、預后提供客觀參考。

綜上可知，AECOPD 患者肺功能改善程度與血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平關系密切，臨床可通過監測上述血清因子水平變化，及時調整治療方案。