早期脈沖式高容量血液濾過結合局部枸櫞酸抗凝治療膿毒癥急性腎損傷*

陳茂麗 陳明英 高巍 程聰

(雅安市人民醫院腎內科，四川 雅安 625000)

膿毒癥為創傷或感染引起的危重癥，可導致患者多器官功能衰竭，休克甚至死亡[1]。急性腎損傷為膿毒癥的并發癥，發生率為48%，病死率高達73%[2]，病死率遠高于無急性腎損傷患者。膿毒癥急性腎損已成為影響膿毒癥患者預后和病死率的獨立危險因素[3]。PHVHF為較新的血液凈化模式，較傳統CVVH能更有效地清除炎性因子，阻止膿毒癥急性腎損傷進展，改善臨床預后。在PHVHF治療過程中抗凝劑的選擇尤為重要，常規肝素全身抗凝會增加出血風險，并可能引發肝素相關性血小板減少癥，而局部枸櫞酸抗凝具有更好的抗凝效果和更高的安全性，并有研究顯示其能促進患者T淋巴細胞亞群免疫調節，改善患者預后[4]。目前，關于局部枸櫞酸抗凝在PHVHF中的應用鮮有報道。本研究擬探討PHVHF結合局部枸櫞酸抗凝治療膿毒癥急性腎損傷的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年9月～2019年12月在本院腎內科住院治療的86例膿毒癥急性腎損傷患者臨床資料，按治療方法不同分成對照組和觀察組各43例。納入標準：①膿毒癥診斷參照《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[5]，急性腎損傷符合國際改善全球腎臟病預后組織制定的診斷標準[6]。②APACHEⅡ評分為15～30分。排除標準：①術前患基礎腎臟疾病史(腎小球濾過率低于60mL·min-1·m-2)。②凝血功能障礙或長期服用抗凝藥物。③嚴重出血傾向和活動性出血。④存在免疫功能缺陷或接受免疫抑制治療。⑤合并嚴重肝、心、腦等器官功能障礙。⑥近期感染、惡性腫瘤、血液系統疾病。本次研究獲得我院倫理委員會批準(20200103)，所有患者及家屬均簽署同意書。

1.2 治療方法 所有患者入院后均根據膿毒癥診療指南[7]給予綜合治療，主要包括處理原發疾病、早期抗感染、抗休克、控制血糖和血壓穩定、維持水電解質平衡、營養支持等對癥治療。兩組患者均穿刺股靜脈或右頸內靜脈建立血管通路，使用儀器均為德國Fresenius公司生產的multifiltrate血濾機連續性腎臟替代治療機及配套AV600S 聚砜膜濾器(面積：1.4m2)；對照組行CVVH治療，采用前稀釋模式，血流速度為200 mL/min，置換液量30mL/(kg·h)連續治療24h，置換液采用Port配方，并在治療過程中給予全身肝素抗凝，肝素鈉注射液(江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，國藥準字H32020612)起始劑量為10～20IU/kg，維持劑量為3～15 IU/(kg·h)；觀察組行PHVHF治療，先置換液85mL/(kg·h)治療6 h，后調整為35mL/(kg·h)維持治療18h，血流量均設置為200 mL/min，平均每日治療劑量為48 mL/(kg·h)，每日更換濾器；在治療過程中采用局部枸櫞酸抗凝：抗凝血用枸櫞酸鈉溶液(成都青山利康藥業有限公司，國藥準字H20045612)于濾器前持續泵注，濃度為4.0 mmol/L，輸注速度220mL/h；同時以10%葡萄糖酸鈣注射液泵注入血濾管靜脈端，輸注速度為10～13mL/h，根據血鈣濃度調整枸櫞酸和鈣劑輸注速度，維持濾器后游離鈣為0.2～0.4 mmol/L。

1.3 觀察指標 比較兩組治療即刻和治療72h后APACHEⅡ評分、腎功能、凝血功能、血流動力學及外周血炎癥因子水平的變化，并記錄不良反應及28d病死率。分別于即刻和治療72h后留取靜脈血，3000r/min離心5min取血清層，采用美國 Beckman 公司生產的DXC800全自動生化分析儀測定SCr、BUN水平，采用酶聯免疫吸附法測定NGAL、PCT、TNF-α、IL-6；血流動力學采用PICCO監測儀監測MAP、CVP、氧合指數；采用日本Sysmex公司生產的CA-1500全自動血凝分析儀測定血液中PT、APTT以及PLT等凝血功能指標。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組中男性26例，女性17例，年齡38～65歲，平均(52.62±6.35)歲，APACHEⅡ評分(25.83±7.24)分，原發病：急性重癥胰腺炎18例，重癥肺炎15例，急性膽管炎10例；觀察組中男性27例，女性16例，年齡41～65歲，平均(53.27±6.40)歲，APACHEⅡ評分(26.04±6.86)分，原發病：急性重癥胰腺炎20例，重癥肺炎14例，急性膽管炎9例；兩組患者性別、年齡、APACHEⅡ評分及原發病等一般資料比較差異無統學意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 腎功能指標比較 兩組患者治療前血清Scr、BUN、NGAL組間比較差異無統計學意義(均P>0.05)，治療72h后兩組上述腎功能指標均較治療前顯著降低(均P<0.05)，與對照組比較，觀察組治療后血清Scr、BUN、NGAL明顯降低(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后腎功能指標變化比較

2.3 血清炎性因子比較 治療前兩組血清PCT、TNF-α、IL-6水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)，治療后兩組血清炎性因子水平均降低(均P<0.05)，而觀察組治療后血清炎性因子水平明顯低于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血清炎性因子水平變化比較

2.4 血液流動學指標及APACHEⅡ評分比較 治療前MAP、CVP、氧合指數及APACHEⅡ評分組間比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，治療72h后兩組患者MAP、氧合指數較治療前增高，CVP、APACHEⅡ評分較治療前降低(均P<0.05)，與對照組比較，觀察組MAP、氧合指數明顯升高(均P<0.05)，CVP、APACHEⅡ評分明顯降低(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血液流動學指標及APACHEⅡ評分變化比較

2.4 凝血功能相關指標比較 治療前APTT、PT、PLT組間比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，治療72后兩組APTT、PT均較治療前增高，PLT較治療前降低(均P<0.05)；與對照組比較，觀察組APTT、PT明顯降低(均P<0.05)，PLT明顯升高(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后凝血功能相關指標比較

2.5 不良事件及28d病死率比較 治療期間兩組主要出現出血事件、代謝性堿中毒等不良事件，與對照組比較，觀察組出血事件發生率、28d病死率均明顯降低(均P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療后不良事件及28d病死率比較[n(×10-2)]

3 討論

膿毒癥為機體應對感染而產生的系列免疫應答反應，被激活的免疫系統會釋放過量炎性因子，進而引發血管內皮損傷和多個靶器官損害，而腎臟為膿毒癥常見受累器官。研究顯示，急性腎損傷為膿毒癥的主要并發癥，也是導致膿毒癥病死率升高的主要原因之一[8-9]。早期行連續性腎替代治療(CRRT)能清除機體炎性因子，維持內環境穩定，遏制腎損傷進程，改善患者預后。PHVHF是基于高容量血液濾過提出的新型血液凈化模式，較傳統的CVVH具有更高的炎性介質清除效率和更好的血液流動性穩定保護作用[10]。但既往研究多采用全身肝素抗凝或局部肝素抗凝，而濃度患者多伴骨髓巨核細胞系成熟障礙導致血小板生成減少，肝素的使用會加重血小板的丟失，增加出血風險[11]。

2012改善全球腎臟病預后組織指南推薦局部枸櫞酸抗凝為無枸櫞酸抗凝禁忌的急性腎損行血液濾過治療中抗凝的首選方法[12]。局部枸櫞酸抗凝為體外局部抗凝方法，其主要機制為枸櫞酸與血液中游離Ca2+形成絡合物，降低循環管路中Ca2+濃度，從而阻斷凝血酶原轉化為凝血酶，達到抗凝效果，同時靜脈端鈣劑的補充能是機體維持正常血鈣水平。研究顯示，局部枸櫞酸抗凝在CRRT治療中應用較全身肝素抗凝能更顯著地改善患者腎功能，并能延長濾器使用壽命[13]。并有研究發現，局部枸櫞酸抗凝有助于患者對T淋巴細胞亞群免疫穩態的調節，降低28d病死率[4]。但局部枸櫞酸抗凝在PHVHF中的應用研究報道較少。本研究在PHVHF治療中結合局部枸櫞酸抗凝，結果顯示，兩組治療72h后觀察組血清Scr、BUN、NGAL等腎功能指標和血清PCT、TNF-α、IL-6等炎性因子水平均呈顯著性降低，提示PHVHF結合局部枸櫞酸抗凝能更高效地清除患者機體血液炎性因子，保護腎功能，與文獻報道結果一致[14]。研究證實膿毒癥患者機體受致病因素刺激激活炎癥反應，釋放大量炎性介質并介導的級聯反應在急性腎損傷的發生和發展中發揮重要作用，通過檢測血清炎性因子水平能反應膿毒癥急性腎損傷的嚴重程度[15]。局部枸櫞酸抗凝通過降低血液游離Ca2+濃度，影響外周血單核細胞鈣信號傳導通路，進而影響IL-6、TNF-α等炎性因子的產生[16]；同時局部枸櫞酸抗凝能降低濾器內Ca2+濃度，減輕濾過膜介導的炎癥反應，抑制中性粒細胞合成彈性酶及轉鐵蛋白，從而發揮抗炎作用[17]。而PHVHF治療中前6h超高濾過量，能快速降低血液炎性介質峰值濃度，并加速了組織及其間隙內炎性介質被動運輸至血液而被清除；同時快速血液濾過使組織內中小分子物質被快速清除，當降低至觸發炎癥反應閾值時，能阻斷炎癥反應的發生[18]；隨著濾膜吸附達飽和，持續18h的標準CVVH治療還能維持脈沖治療效果，并預防治療后的反彈。本研究中局部枸櫞酸抗凝和PHVHF結合能更有效的清除機體炎性因子，改善患者腎功能。

另外，本研究結果顯示，治療72h后觀察組患者MAP、氧合指數較治療前增高，CVP、APACHEⅡ評分較治療前較低(均P<0.05)，且觀察組28d病死率為20.93%，較對照組(41.86%)明顯降低(P<0.05)，提示PHVHF結合局部枸櫞酸抗凝能明顯改善患者血流動力學，提高患者生存率。錢陽晶等[14]研究發現，高容量血液濾過能夠有效改善膿毒癥患者動脈壓、中心靜脈壓等血液流動學指標，本研究結果與其基本一致。同時，本研究觀察組APTT、PT均較治療前增高，PLT較治療前降低(均P<0.05)，說明本研究方法能有效降低患者出血風險，并使血小板的消耗降低。而在不良反應監測中發現，觀察組出血事件發生率4.65%明顯低于對照組34.88%(P<0.05)，進一步證實局部枸櫞酸抗凝在PHVHF中的應用能極大地降低患者出血風險，究其原因枸櫞酸僅在體外循環過程中絡合血液中游離Ca2+，發揮的是局部抗凝作用，安全性更高；同時靜脈端鈣劑的補充能維持血鈣正常水平，減少對全身凝血狀態的影響，降低出血事件的發生率[20]。

4 結論

早期PHVHF結合局部枸櫞酸抗凝能提高炎性因子清除效果，改善腎功能，提高患者生存率，是一種較安全有效的膿毒癥急性腎損傷臨床治療方法。