急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化危險因素的meta分析*

張海燕 鞏守平 呂博強 李雪 田運澤 陳黃韜 富隆輝

(1.西安交通大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710004；2.西安交通大學第二臨床醫(yī)學院，陜西 西安 710004)

急性腦梗死是臨床神經(jīng)病學最常見的疾病之一，其發(fā)病率和死亡率高，嚴重危害人類健康[1]。時間窗內(nèi)及時使用溶栓藥物可以在腦損傷發(fā)生前恢復血流[2]，能改善臨床結(jié)局，ECASS Ⅲ試驗結(jié)果顯示發(fā)病3～4.5小時內(nèi)靜脈使用重組組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)是治療急性缺血性腦卒中的有效方法[3]，但是相關(guān)研究顯示，在中國約有2%的急性腦梗死患者接受了溶栓治療，這一比例低于歐洲國家[4]，溶栓后缺血區(qū)重新恢復血流灌注所致的出血性轉(zhuǎn)化(HT)是原因之一，嚴重的出血性轉(zhuǎn)化可導致病情急劇惡化，甚至死亡，一項薈萃分析結(jié)果顯示靜脈予以rt-PA后發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化的風險為2%～7%[5]，有關(guān)出血性轉(zhuǎn)化危險因素的研究有很多，但結(jié)果存在差異，此篇文章對急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素行meta分析，以早期識別出血性轉(zhuǎn)化的危險因素，降低溶栓風險，獲得更好的預后。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 病例-對照研究、隊列研究。

1.1.2 研究對象 經(jīng)臨床癥狀、體征及影像學診斷為急性腦梗死患者；發(fā)病3-4.5小時內(nèi)靜脈予以rt—PA治療；溶栓后經(jīng)CT或MRI證實發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化。

1.1.3 暴露因素 包含某研究因素的文獻≥2篇，且不同文獻對各項暴露因素的定義基本相似。

1.1.4 結(jié)局指標 與靜脈溶栓后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化相關(guān)的危險因素或研究因素。

1.1.5 排除標準①相關(guān)研究的重復、個案報道、系統(tǒng)評價、動物實驗、綜述、meta分析；②無法獲取全文，數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)無法轉(zhuǎn)換、計算有誤的研究；③文獻質(zhì)量過低(NOS評分<5分)。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、CBM、CNKI、WanFang Data、VIP數(shù)據(jù)庫，搜集與急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化危險因素相關(guān)的隊列研究或病例-對照研究，檢索時限從2010年1月至2020年1月，此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關(guān)文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索詞包括：cerebral infarction、brain ischemia、brain infarction、tissue plasminogen activator、alteplase、hemorrhage、bleeding、cerebral hemorrhage、risk factors、etiology、causality、causes、pathogenesis等；中文檢索詞包括：腦梗死、缺血性卒中、缺血性腦卒中、組織型纖溶酶原激活物、rt-PA、靜脈溶栓、阿替普酶、出血性轉(zhuǎn)化、危險因素、預測因素、影響因素、相關(guān)因素、病因等。

1.3 文獻篩選與資料提取 由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內(nèi)容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、研究地區(qū)、發(fā)表時間。② 研究對象的基線特征，包括各組樣本量、年齡。③ 各研究病例與對照、暴露與非暴露例數(shù)。④ 偏倚風險評價的關(guān)鍵要素。⑤所關(guān)注的結(jié)局指標和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的風險偏倚評價 由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，意見不統(tǒng)一時討論解決。病例-對照研究和隊列研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表(New Castle-Ottawa scale，NOS)[6]

1.5 統(tǒng)計學分析 采用Rev Man 5.1軟件進行meta分析。采用納入研究因素的比值比(Odds ratio，OR)和相應(yīng)的95%可信區(qū)間(Confidence interval，CI)作為效應(yīng)量進行統(tǒng)計分析。①在統(tǒng)計分析之前，先進行異質(zhì)性分析，采用2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結(jié)合 I2定量判斷異質(zhì)性的大小，當P>0.1且I2<50%時，使用固定效應(yīng)模型計算合并的OR及95%CI；當P<0.1且I2>50%,使用隨機效應(yīng)模型計算合并的OR及95%CI。②對合并的OR值及95%CI進行Z檢驗，若P>0.05，多個研究的合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學意義；若P<0.05，多個研究的合并統(tǒng)計量有統(tǒng)計學意義。③行敏感性分析。④對發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫檢索及其他資源途徑共獲得5341篇文獻，根據(jù)納入排除標準，最終共有32篇文獻[7-38]納入此次meta分析, 其中有1352例HT患者。

2.2 納入文獻基本特征與偏倚風險評價結(jié)果 納入研究基本特征，見表1；偏倚風險結(jié)果，見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價結(jié)果

2.3 各種危險因素的meta分析結(jié)果

2.3.1 房顫 18項研究[8-9,11,14,16-17,19,21-23,25-26,28,30-31,36-38]表明了房顫與出血性轉(zhuǎn)化的關(guān)系，各研究間存在異質(zhì)性(2=42.02，I2=62%)，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，房顫是急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素(OR=2.80，95%CI：2.13～3.67，P<0.05)，見圖2。

圖2 房顫與HT相關(guān)性的森林圖

2.3.2 NIHSS評分 23項研究[7,11-17,19-22,24-25,27-30,32-36]表明了NIHSS評分與出血性轉(zhuǎn)化的關(guān)系，各研究間存在異質(zhì)性(2=108.63，I2=80%)，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，NIHSS評分是急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素(OR=1.11，95%CI：1.08～1.14，P<0.05)，見圖3。

圖3 NIHSS評分與HT相關(guān)性的森林圖

2.3.3 腦白質(zhì)疏松 2項研究[23,26]表明了腦白質(zhì)疏松與出血性轉(zhuǎn)化的關(guān)系，兩項研究無異質(zhì)性(2=0.00，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，腦白質(zhì)疏松是急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素(OR=2.91，95%CI：1.68～5.02，P<0.05)，見圖4。

圖4 腦白質(zhì)疏松與HT相關(guān)性的森林圖

2.3.4 大面積腦梗死 4項研究[10,23,25-26]表明了大面積腦梗死與出血性轉(zhuǎn)化的關(guān)系，各研究間存在異質(zhì)性(2=7.84，I2=62%)，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，大面積腦梗死是急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素(OR=4.50，95%CI：1.77～11.47，P<0.05)，見圖5。

圖5 大面積腦梗死與HT相關(guān)性的森林圖

2.3.5 溶栓前血糖 6項研究[7,9,14,16,19,38]表明了溶栓前血糖與出血性轉(zhuǎn)化的關(guān)系，各研究間無異質(zhì)性(2=2.66，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，溶栓前血糖是急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素(OR=3.44，95%CI：2.46～4.81，P<0.05)，見圖6。

圖6 溶栓前血糖與HT相關(guān)性的森林圖

2.3.6 溶栓后收縮壓 9項研究[7,9,12,14,17-19,25,32]表明了溶栓后收縮壓與出血性轉(zhuǎn)化的關(guān)系，各研究間存在異質(zhì)性(2=36.64，I2=78%)，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，溶栓后收縮壓是急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素(OR=2.39，95%CI：1.44～3.96，P<0.05)，見圖7。

圖7 溶栓后收縮壓與HT相關(guān)性的森林圖

2.3.7 發(fā)病至溶栓時間 6項研究[8,11-12,14-16]表明了發(fā)病至溶栓時間與出血性轉(zhuǎn)化的關(guān)系，各研究間存在異質(zhì)性(2=65.37，I2=92%)，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，發(fā)病至溶栓時間是急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素(OR=2.47，95%CI：1.24～4.91，P<0.05)，見圖8。

圖8 發(fā)病至溶栓時間分析的森林圖

2.3.8 血尿酸 2項研究[15,29]表明了血尿酸與出血性轉(zhuǎn)化的關(guān)系，兩項研究無異質(zhì)性(2=0.00，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，血尿酸是急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的保護因素(OR=0.99，95%CI：0.98～1.00，P<0.05)，見圖9。

圖9 血尿酸分析的森林圖

2.4 敏感性分析 對急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的8項研究因素分別用隨機效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型計算，并比較結(jié)果，本研究納入的研究因素合并后OR值均差別不大，說明本次研究的結(jié)果基本可靠，見表3。

表3 隨機效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型結(jié)果比較

2.5 發(fā)表偏倚分析 Meta分析數(shù)量大于5的研究因素通過漏斗圖分析其發(fā)表偏倚，整體分布略呈偏態(tài)，提示可能存在發(fā)表偏倚。以NIHSS評分危險因素為例，見圖10。

圖10 NIHSS評分的漏斗圖

3 討論

出血性轉(zhuǎn)化是急性腦梗死靜脈溶栓的并發(fā)癥之一，會導致神經(jīng)功能惡化，導致不良預后。因此，及早發(fā)現(xiàn)并處理出血性轉(zhuǎn)化的危險因素，以提高治療的安全性及有效性。本文通過meta分析的方法，對32篇相關(guān)文獻進行分析，得出8項研究因素與急性腦梗死患者靜脈溶栓后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化相關(guān)，其中房顫、NIHSS評分、溶栓后收縮壓、大面積腦梗死、腦白質(zhì)疏松、溶栓前血糖、發(fā)病至溶栓時間等7項是其危險因素，血尿酸是其保護因素。

研究發(fā)現(xiàn)，溶栓前NIHSS評分越高，溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率越高，當NIHSS評分≤4分時，7天內(nèi)發(fā)生致命的出血性轉(zhuǎn)化風險為0.9%，當NIHSS評分≥22分時，7天內(nèi)發(fā)生致命的出血性轉(zhuǎn)化風險為6.8%[5]，NIHSS評分>25分是4.5小時內(nèi)rt-PA靜脈溶栓的相對禁忌癥[39]，NIHSS評分對溶栓前病情嚴重性評估及溶栓后監(jiān)測具有重要意義，對于NIHSS評分過高的患者，應(yīng)平衡利弊，慎重選擇溶栓治療。Michael Findler MD等研究認為，合并房顫與溶栓不良預后顯著相關(guān)[40]，但在第三次國際卒中試驗[IST3]中，合并房顫患者接受rt-PA治療后顯示出良好預后的趨勢[41]，此次研究表明急性腦梗死合并房顫患者rt-PA靜脈溶栓后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的風險是非房顫患者的2.54倍，對于急性腦梗死合并房顫患者，應(yīng)在溶栓前充分評估病情，溶栓后嚴密監(jiān)測病情變化，以減少并發(fā)癥發(fā)生。梗死面積每上升一個水平(小面積-中等面積-大面積)，HT的風險增加約4倍[42]，其發(fā)生機制可能為，大面積腦梗死通常伴有嚴重的腦水腫，水腫壓迫梗死區(qū)周圍的腦組織毛細血管，造成血管內(nèi)皮損傷和壞死，隨著側(cè)枝循環(huán)開放，溶栓后血流再灌注，梗死區(qū)周圍容易發(fā)生出血[43]，因此對于大面積腦梗死患者，溶栓應(yīng)慎用，并且動態(tài)復查顱腦CT或MRI，監(jiān)測HT的發(fā)生。腦白質(zhì)疏松(Leukoaraiosis,LA)增加了卒中的風險及卒中后死亡率[44-45]，Tobias Neumann-Haefelin,等研究結(jié)果提出[46-47]，LA是溶栓后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的危險因素，這與本次研究結(jié)果是一致的，LA與血小板高活化和高凝性有關(guān)，這可能使溶栓后的組織灌注復雜化。此外，LA可能與急性腦梗死患者溶栓后恢復期延遲及可塑性受損有關(guān)[48]。NINDS試驗結(jié)果提示，在急性腦梗死發(fā)病3小時內(nèi)靜脈注射rt-PA,雖然增加了出血性轉(zhuǎn)化的風險，但是3個月后的臨床結(jié)局有所改善[49]，ECASSIII試驗結(jié)果表明，靜脈注射rt-PA對于卒中癥狀出現(xiàn)后3-4.5h內(nèi)的患者依然是有效的[3]，NINDS也提出發(fā)病6小時內(nèi)使用rt-PA也能改善臨床結(jié)局[41]，本文納入研究的患者均為發(fā)病4.5小時內(nèi)，發(fā)現(xiàn)發(fā)病至溶栓時間與出血性轉(zhuǎn)化相關(guān)，腦組織損傷與缺血缺氧時間聯(lián)系密切，對于具有溶栓指征的急性腦梗死患者，應(yīng)盡早啟動溶栓治療，最大限度地提高療效。本研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平是靜脈溶栓的保護性因素，可能與尿酸清除缺血再灌注產(chǎn)生的大量自由基有關(guān)[50]，但尿酸的作用機制復雜，此次納入研究相對較少，尿酸與靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的關(guān)系還需開展深入的臨床研究。

本系統(tǒng)評價還存在一定的局限性：① 本研究納入的研究均為病例對照研究，部分研究樣本量偏少，且大多數(shù)為中文文獻、單中心研究，可能存在選擇性偏倚。② 部分研究因素涉及的文獻數(shù)量偏少，可能無法明確與急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的關(guān)系。③所納入文獻對出血性轉(zhuǎn)化的診斷時間不一，可能是偏倚來源之一。④ 納入的多篇文獻并未提供詳細的資料，如對血糖、溶栓后收縮壓等數(shù)值或范圍記錄不完整，導致難以進行更亞組分析或明確異質(zhì)性來源；故還需更多的多中心、大樣本研究去明確急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的相關(guān)因素。

4 結(jié)論

此次meta分析結(jié)果表明，房顫、NIHSS評分、溶栓后收縮壓、大面積腦梗死、腦白質(zhì)疏松、溶栓前血糖、發(fā)病至溶栓時間是急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險因素，血尿酸是其保護因素；考慮到偏倚存在的可能性，應(yīng)謹慎解釋上述結(jié)果，不應(yīng)讓其成為阻止溶栓的理由。