探尋生命科學的“寶藏”
——記四川大學華西口腔醫學院口腔疾病研究國家重點實驗室研究員馮曉東

劉玉杰

馮曉東

“把握生命里的每一分鐘，全力以赴我們心中的夢。”你會發現生命里的每一分鐘，我們都在感知外部世界，我們可以看到美麗的風景，聞到美妙的味道，品嘗可口的食物，用觸覺感知世界，但是如果沒有“聰明的G蛋白偶聯受體”，人們聽不見、聞不著、看不到，甚至不知夢想為何物，感覺不到幸福。

G蛋白蘊藏的奧秘吸引著許多科學家不斷探索，四川大學華西口腔醫學院口腔疾病研究國家重點實驗室研究員馮曉東就是其中一員。隨著腫瘤組學研究的推進，我們發現在人類癌癥發生發展過程中，G蛋白及G蛋白偶聯受體的異常表達或突變現象十分普遍，研究G蛋白及G蛋白偶聯受體在腫瘤發生發展中的作用和功能，對于開發更好的腫瘤治療手段具有十分重要的意義。他也因此深扎在這一研究領域，開始了生命科學的尋寶之旅。

學成歸國

“我對生命科學一直抱有困惑，可能是因為沒有親身體會，不太能真切感受到生命科學研究對人類的意義在哪里。”馮曉東的4年大學生活是在四川大學生物技術基地班度過的。起初，對于自己所學，他曾感到迷茫，直到大學三年級時，他接觸到基礎醫學，切實了解到生命科學對醫學進步的重要性，才開始體會到生命科學對人類健康的意義。在基礎醫學的學習過程中，馮曉東迸發了很多新想法，也點燃了自己的科研熱情。研究生階段，他選擇去華西口腔醫學院從事口腔基礎醫學研究。在學習研究的過程中，馮曉東發現了癌癥中異常表達或突變的G蛋白以及G蛋白偶聯受體的致瘤相關分子機制，這為他后來研究細胞增殖調控與癌癥精準治療打下了堅實的基礎，也奠定了他今后的科研基調。

懷揣著在科研海洋中繼續深入探索的夢想，博士期間，在導師陳謙明教授的推薦下，馮曉東只身前往美國，先后到世界頂級生物醫學科研機構——美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，簡稱NIH）和加州大學圣地亞哥分校（University of California，San Diego，簡稱UCSD）從事基礎醫學科研工作，研究細胞表面受體對細胞增殖的調控。在那里，國際一流的專業知識，預防、診斷和治療各種疾病和殘障的使命深深影響著馮曉東，“我見識了最頂尖生物醫學研究給人類帶來的現實意義，這是我最重要的收獲”。在NIH和UCSD前后近9年的時間里，馮曉東在Cancer Cell、Nature Cell Biology、Molecular Cell、Science Signaling等頂尖學術期刊上發表了多篇學術論文，積累了豐富的研究經歷和成果。

9年前馮曉東是帶著對生物研究一腔熱忱出國學習的少年，9年后他是帶著豐碩成果和知識、能夠獨當一面的青年，“是時候回來報效祖國了”。2019年9月，馮曉東沒有任何猶豫地回到了他科研啟蒙的地方——四川大學華西口腔醫學院口腔疾病研究國家重點實驗室，繼續他的科研之路。

探尋“寶藏”

人體由數以十萬億計的細胞組成，不同的細胞除了要獨立地參與各自的生命活動外，還是細胞“社會”的成員。外部信號作用于細胞，引起細胞內代謝通路和基因表達等過程的改變，最終表現為細胞特有的生理變化，這一過程稱為細胞信號傳導。很多分子能傳導細胞信號，包括蛋白質、多肽、脂類、核苷酸等，甚至光和氣味都是重要的信號分子，它們被稱為配體。配體需與特定的受體結合才能發揮作用，而G蛋白偶聯受體是人體內最大的一類細胞膜表面受體。G蛋白偶聯受體能鞏固探測激素、氣味、化學神經遞質，以及其他細胞外的信號，從而將信息通過激活不同類型G蛋白傳遞到細胞內部，在信號轉導過程中發揮核心作用。

“G蛋白偶聯受體在腫瘤中的作用越來越顯著，但是它的具體作用機制還不是特別清楚，還有很多問題需要我們去研究。”馮曉東告訴記者，惡性腫瘤細胞可以挾持G蛋白偶聯受體的正常生理功能用于細胞增殖，逃避免疫檢測，增進腫瘤的營養和氧氣的供應，或協助腫瘤對周邊組織的侵潤以及遠端轉移等。與此同時Gαq/Gα11蛋白的編碼基因GNAQ/GANA11在葡萄膜黑色素瘤中的突變率達到90%，是葡萄膜黑色素的主要致癌基因，而Gαs蛋白編碼基因GNAS在大約4.4%的惡性腫瘤中存在突變，其突變存在于28%的生長激素分泌腦垂體腫瘤中。“要治療一個腫瘤需要了解它的生長機制，而了解G蛋白和G蛋白偶聯受體在腫瘤里的作用，能更好地對腫瘤進行精準治療。”馮曉東如是說。

馮曉東和J.Silvio Gutkind教授及團隊在葡萄膜黑色素瘤相關研究中，系統解析了“G蛋白Gαq作為癌基因激活”YAP/TAZ增殖信號的機制，并發現潛在藥物治療靶點。他們通過系統生物學手段（siRNA Screening，癌癥基因組生物信息學分析）發現GNAQ癌基因激活Trio依賴的RhoGTPase信號途徑，其下游通過FAK-MOB1抑制Hippo信號通路，同時通過促進F-actin累積競爭AMOT-p130蛋白進而釋放YAP蛋白，兩種途徑調節YAP在癌細胞中的激活并支持癌細胞惡性增殖。該研究先后揭示了YAPTEAD蛋白相互作用抑制劑（VP）和FAK抑制劑（VS-4718）可作為該類腫瘤的潛在治療藥物，而后者在臨床應用方面具有較好的安全性，擬進入臨床試驗階段。

盡管近年來對G蛋白偶聯受體的研究有了不小的進展，科學家發現除了癌癥，心臟病、糖尿病、阿爾茨海默病等這些危害人類健康的重大疾病也都與G蛋白偶聯受體密不可分。但在800多個G蛋白偶聯受體中只有大約30個是已知藥物的靶點，因此對G蛋白偶聯受體的基礎和應用研究還有待進一步深入。G蛋白質偶聯受體這一巨大的“寶藏”，正等待著更多的生命科學研究者和醫學工作者去挖掘。目前馮曉東和團隊通過生物信息學分析發現，在口腔癌中GPR39普遍過度表達，臨床樣本隊列分析發現其表達水平與愈后密切相關，分子機制實驗發現GPR39通過Gαq信號通路激活Rho A-FAK調節YAP/TAZ腫瘤生長信號，最終揭示GPR39可作為口腔癌生物標記物及直接用藥靶點。下一步，馮曉東和團隊將專注于GPR39對應的可用于治療的抑制劑治療口腔癌潛能進行評價。

未來可期

回首過往的科研歷程，馮曉東最想對兩位老師說感謝。“第一位是我研究生階段的導師陳謙明教授，是他帶我進了基礎醫學研究的門。”陳謙明教授為馮曉東的科研打開了一扇窗口，讓他愿意為此付出一生。對于馮曉東來說，人生中能有一件事愿意讓其傾其所有，這本身就是非常幸運和幸福的。

另一位則是馮曉東在美國的導師J. Silvio Gutkind教授（美國醫學院院士）。在Gutkind教授的帶領下，馮曉東受益匪淺，不僅見識了世界頂尖基礎醫學的廣闊天地，而且學會了如何從基礎醫學的角度來觀察和思考疾病。

課題組合影

在勇往直前的科學探索之路上，除了老師的幫助，更離不開家人在背后的默默支持。不管是他決定出國的時候，決定換工作的時候，還是最后決定回國的時候，愛人都選擇毫無保留地支持，甚至調整工作到美國陪伴，這讓馮曉東深受感動，他說：“我特別幸運，家人的支持讓我完全沒有后顧之憂。”

家人毫無保留的支持，讓馮曉東更能靜下心來專注自己的研究。“科研中的困難和挫折是家常便飯，從第一天做實驗開始，你就要學會面對失敗，面對挫折。”在研究中遇到挫折時，馮曉東也有自己獨特的思考。“不要在意挫折，要在意科學問題本身。”因為解決問題的成就感最終會覆蓋掉那些挫折帶來的挫敗感。

馮曉東如今回國已經一年多了，依托四川大學華西口腔醫學院口腔疾病研究國家重點實驗室的優越實驗平臺和充足的實驗經費，他建立了自己的課題組，圍繞細胞生長調控、G蛋白和GPCR、Hippo-YAP/TAZ、頭頸部腫瘤和疾病精準治療有序開展研究計劃。馮曉東深知，科學研究需要更多新鮮思想的碰撞，他期待與更多有共同理想的科學家開展合作，也期待更多有科研理想和熱情的有志青年加入他的團隊，共同在基礎醫學研究領域做出更大的貢獻。