追求極致的“后浪”
——記西安交通大學(xué)特聘研究員、博士生導(dǎo)師何旺驍

段盼盼 武光磊

何旺驍說話語速很快，他口齒伶俐，邏輯清晰，見解獨(dú)到，面對(duì)每一個(gè)問題都像是在進(jìn)行一場freestyle（即興說唱）。在他身上，記者清楚地看到了一個(gè)“90后”科研工作者獨(dú)有的樣子：樂觀，自信，灑脫，還帶著點(diǎn)知世故但不世故的天真。

何旺驍主要從事靶向蛋白-蛋白相互作用的多肽藥物開發(fā)與遞送研究，在本科期間就發(fā)表了自己人生中的第一篇SCI論文，之后的求學(xué)、研究、工作也一路順風(fēng)順?biāo)?。在外人看來的“開掛式成長”，對(duì)何旺驍而言更像是一場“打怪升級(jí)”的游戲。在交談過程中，他徹底顛覆了記者心中科研工作者嚴(yán)肅、無趣的形象，為科學(xué)研究披上了“好玩兒”的外衣。他說：“我覺得我做研究就跟打游戲是一樣的，感覺特別好玩兒，‘玩’的過程中，真的很開心。”

科學(xué)“太好玩兒了！”

何旺驍是如何與多肽藥物領(lǐng)域結(jié)緣，走上科研之路的？這說起來可就是一個(gè)有趣的故事了。

在上大學(xué)之前，何旺驍一直認(rèn)為自己最喜歡且學(xué)得最好的是物理，所以在填報(bào)高考志愿時(shí)，他選擇了西安交通大學(xué)本碩班的能動(dòng)、電氣和電信專業(yè)。然而出人意料的是，高考成績出來后，生物、化學(xué)滿分，物理卻略遜一籌。于是，何旺驍被調(diào)劑到了國家生命科學(xué)與技術(shù)基地班生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)。他笑著說：“這時(shí)候我才后知后覺地想到，原來我化學(xué)、生物學(xué)得還蠻好的。這可能是老天的選擇吧！”

“業(yè)精于勤而荒于嬉，行成于思而毀于隨?！焙瓮攺拇笠婚_始就將自己的課余時(shí)間幾乎全部奉獻(xiàn)給了科學(xué)研究。大學(xué)二年級(jí)，他獲得了國家大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目支持，從事Au-TiO2納米復(fù)合材料的光催化和抗菌性能研究。項(xiàng)目完成后，相關(guān)成果發(fā)表在了美國物理聯(lián)合會(huì)的Journal of Applied Physics雜志上。何旺驍本想以此一雪高考物理發(fā)揮失誤的前恥，但在不知不覺中，他的科研生涯就這樣開始了。

本科階段的科研時(shí)光是何旺驍青春里一抹亮麗的色彩。對(duì)他來說，那是一次既辛苦又快樂的經(jīng)歷，他說：“實(shí)驗(yàn)室的各種儀器與實(shí)驗(yàn)又讓我重新找回了兒時(shí)探索新玩具時(shí)的興奮感。”從他眉頭眼角的笑意可以看出，這話一點(diǎn)都不摻假。

何旺驍

那段時(shí)間，何旺驍白天上課，晚上到實(shí)驗(yàn)室里做實(shí)驗(yàn)。別人打游戲時(shí)，他泡在實(shí)驗(yàn)室里；別人睡懶覺時(shí)，他泡在實(shí)驗(yàn)室里；別人放假時(shí)，他還泡在實(shí)驗(yàn)室里。每當(dāng)假期來臨，他就跑去找老師“借”實(shí)驗(yàn)室，就這樣，在不知不覺中，科研成果就成形了。之后在指導(dǎo)老師西安交通大學(xué)朱鍵教授的建議下，何旺驍將成果整理成文章，并投遞出去。如今回憶此事，他表示：“我自己覺得，我是找到了一件自己喜歡做的事情，每天開開心心地去做而已。但是，沒想到最后竟然可以形成論文，當(dāng)時(shí)覺得有點(diǎn)不可思議?！?/p>

何旺驍沒有避諱年少時(shí)對(duì)科研工作的狹隘認(rèn)識(shí)，讀博士之前，他一直沒有意識(shí)到科學(xué)研究是一個(gè)可以“當(dāng)飯吃”的行業(yè)。直到他博士期間認(rèn)識(shí)了更多業(yè)內(nèi)的專家和教授，他才恍然明白科研工作確實(shí)可以成為奮斗一生的事業(yè)?！澳切┙淌陔m然日子過得沒有多么富足，但是投入到工作中時(shí)很開心，每天過得也十分充實(shí)。我就覺得我是不是也可以留下來當(dāng)個(gè)教授，然后像他們一樣開開心心地搞一輩子研究？”一番深思熟慮過后，何旺驍更加堅(jiān)定了自己的科研志向。

對(duì)何旺驍?shù)目蒲猩挠绊懽畲蟮娜艘獙偎拇T士、博士生導(dǎo)師——國際著名多肽科學(xué)家陸五元教授。“片言之賜，皆事師也”，而陸五元教授對(duì)于何旺驍而言可不僅僅是一句話的賜教，而是“諄諄如父語，殷殷似友親”，因此他對(duì)陸五元教授十分敬愛和感恩。他頗有些自豪地跟記者說道：“陸老師非常支持我獨(dú)立開展研究。他直接跟我說，‘你可以發(fā)表自己的通訊論文，可以和任何人合作，甚至可以建立自己的團(tuán)隊(duì)，只要你覺得自己可以，就大膽去做’。他就是這樣一直鼓勵(lì)我，而且還十分信任我，很多事情他都敢放手讓我去做。我這一生中，最大的幸運(yùn)就是碰見了亦師亦父的陸五元老師?！?/p>

何旺驍?shù)膫€(gè)人專長貫穿基礎(chǔ)研究與藥物開發(fā)，包括蛋白質(zhì)基本功能的研究，靶向細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的多肽的設(shè)計(jì)以及多肽藥物的成藥開發(fā)。具體來說，主要集中體現(xiàn)在利用蛋白質(zhì)全化學(xué)合成技術(shù)與生物物理等手段，對(duì)重大疾病中的關(guān)鍵蛋白進(jìn)行機(jī)制研究；利用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)輔助設(shè)計(jì)等相關(guān)手段，進(jìn)行多肽藥物設(shè)計(jì)，并通過納米與蛋白質(zhì)工程化，克服多肽藥物的成藥障礙，充分發(fā)揮多肽藥物藥效強(qiáng)、毒性低等優(yōu)勢(shì)。

“春風(fēng)得意馬蹄疾，一日看盡長安花?！痹陉懳逶淌诘闹С窒?，何旺驍一路成長。他博士畢業(yè)就獲得了西安交通大學(xué)青年拔尖人才支持計(jì)劃與陜西省高層次人才引進(jìn)計(jì)劃的資助，28歲就成為了西安交通大學(xué)的特聘研究員與博士生導(dǎo)師。2019年8月，何旺驍正式入職西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，并組建了自己的科研團(tuán)隊(duì)。在成為獨(dú)立PI的一年時(shí)間中（截至2020年8月），何旺驍以通訊作者在交叉學(xué)科頂級(jí)期刊Nano Letters（3篇），Chemical Engineering Journal（1篇），Theranostics（1篇）上共發(fā)表5篇文章，以第一作者在藥學(xué)頂級(jí)期刊Journal of Controlled Release上發(fā)表論文1篇。

當(dāng)談到這些喜人的成果時(shí)，何旺驍并沒露出喜悅的表情，他反而有些嚴(yán)肅地說：“靶向胞內(nèi)蛋白相互作用的多肽藥物到可以成藥還有很多工作要做，真的希望可以再快一點(diǎn)，不僅僅是文章，要做出可以真正能向臨床轉(zhuǎn)化，造福病人的藥物！”

鎖定兩個(gè)方向做到極致

多肽是什么？

何旺驍簡單介紹說：“多肽實(shí)際上就是氨基酸和氨基酸組合在一起的化合物，雖然人體內(nèi)形成蛋白質(zhì)的氨基酸只有20種，但是它們可以通過不同的連接方式，形成各式各樣的多肽。那么哪一條多肽可以作為藥物去治病，以及怎么樣利用它去治病，那就是我們考慮的問題。”

為什么要做多肽藥物？

蛋白-蛋白相互作用（PPI）在生命過程中扮演著重要的角色，是決定細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵因素之一，與人類疾病息息相關(guān)。隨著對(duì)PPI的研究不斷深入，人類基因組研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)有超過6萬個(gè)PPI具有成為藥物靶點(diǎn)的潛力，這將大大擴(kuò)展當(dāng)今分子靶向藥物的研究范圍。近年來，抑制PD1/PD-L1、IL17/IL17R等細(xì)胞外PPI藥物的成功上市，充分證明了以PPI為靶點(diǎn)成藥的可行性與有效性。然而，迄今為止，由于藥物研發(fā)技術(shù)的局限，世界范圍內(nèi)還沒有靶向細(xì)胞內(nèi)PPI的藥物被批準(zhǔn)上市，因此，靶向細(xì)胞內(nèi)PPI成為當(dāng)今藥物研發(fā)領(lǐng)域的難點(diǎn)與熱點(diǎn)之一。

何旺驍介紹道，由于蛋白與蛋白相互作用的界面較大，小分子藥物面積較小，這將會(huì)大大增加小分子化合物抑制劑的開發(fā)難度。雖然抗體藥物在抑制細(xì)胞外PPI時(shí)已經(jīng)被證明具有極強(qiáng)的成藥潛力，但由于其自身需要二硫鍵穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，使其在細(xì)胞內(nèi)難以保持穩(wěn)定的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，從而失去結(jié)合靶蛋白抑制PPI的能力。而多肽由于具有模擬蛋白質(zhì)構(gòu)象的能力，成為了抑制胞內(nèi)PPI的首選分子。不過，利用多肽藥物實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)PPI的調(diào)控，還存在多肽易降解、難穿膜與富集差的3個(gè)成藥障礙，這大大限制了調(diào)控胞內(nèi)PPI多肽的藥物研發(fā)。

多年來，何旺驍一直致力于研究靶向腫瘤細(xì)胞內(nèi)PPI的多肽藥物的設(shè)計(jì)與開發(fā)，試圖通過納米工程化策略結(jié)合多肽化學(xué)合成與突變技術(shù)以及微蛋白工程技術(shù)，克服多肽治療劑易降解、難穿膜、不富集的成藥障礙，使其成為具有臨床潛力的候選藥物。最初，他主要從事的是靶向p53-MDM2/MDMX相互作用的p53激活肽開發(fā)工作。他利用可示蹤納米工程化手段概念驗(yàn)證了納米工程化的p53激活肽可以抑制腫瘤；利用具有臨床潛力的新型納米工程化手段與手型（D型）多肽，克服了p53激活肽的成藥障礙。

在研究過程中，何旺驍首先利用稀土元素，開發(fā)出了一種可以連接含有巰基的多肽的生物相容性熒光納米顆粒，利用該類熒光稀土納米顆粒，展開了一系列多肽藥物遞送的探索，成功將科研團(tuán)隊(duì)前期成功開發(fā)的拮抗MDM2與MDMX的p53激活肽PMI遞送進(jìn)了實(shí)體瘤細(xì)胞與白血病細(xì)胞，并在細(xì)胞水平激活了p53，展示出了良好的抗腫瘤效果。同時(shí)，為了進(jìn)一步在動(dòng)物水平克服p53激活肽的成藥障礙，他利用具有還原性響應(yīng)的金屬配位鍵連接巰基修飾的多肽藥物與稀土納米顆粒，創(chuàng)新性地構(gòu)建了具有腫瘤特異性靶向能力的自組裝納米超分子團(tuán)簇，在動(dòng)物水平抑制了p53激活肽在體循環(huán)中的降解，特異性激活了腫瘤p53，實(shí)現(xiàn)了腫瘤抑制。隨后，受啟發(fā)于細(xì)菌柔性棒狀結(jié)構(gòu)，他將該自組裝納米超分子團(tuán)簇的結(jié)構(gòu)優(yōu)化為柔性棒狀納米結(jié)構(gòu)，從而進(jìn)一步增強(qiáng)了該納米團(tuán)簇的腫瘤富集與浸潤能力。至此，何旺驍完成了概念驗(yàn)證，證實(shí)了納米工程化的p53激活肽可以抑制腫瘤，具有臨床應(yīng)用的潛力。

除此之外，何旺驍還開發(fā)出了安全且高效的具有成藥潛力的p53激活劑。為了進(jìn)一步簡化藥物的制備工藝，增加成藥潛力，他又進(jìn)行了p53激活肽的無載體納米工程化成藥探索，開發(fā)了具有自組裝能力的多肽序列VVVVVHHRGDC（PSP），并將其偶聯(lián)到DPMI氨基端，制備成PSPD P M I。P S P多肽能很好地誘導(dǎo)D型多肽治療劑進(jìn)行穩(wěn)定的納米自組裝，并賦予D型多肽藥物適合被動(dòng)靶向的納米尺寸。同時(shí)，PSP兼具腫瘤酸性微環(huán)境響應(yīng)與整合素介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞特異性內(nèi)吞能力。因此，該P(yáng)SP修飾方式可以在腫瘤中特異性地幫助DPMI實(shí)現(xiàn)激活p53的功能。

“百尺竿頭須進(jìn)步，十方世界是全身。”p53激活肽的相關(guān)研究完成后，在陸五元教授的鼓勵(lì)下，何旺驍又將目光聚焦到了β-catenin-Bcl9相互作用的研究上。首先，他利用可示蹤稀土工具概念驗(yàn)證了靶向β-catenin-Bcl9相互作用具有腫瘤治療潛力，為后續(xù)多肽藥物的研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)；之后，他設(shè)計(jì)了β-c a t e n i n-B c l9相互作用抑制肽，并利用具有臨床潛力的新型金納米工程化手段與腫瘤微環(huán)境響應(yīng)技術(shù)，克服了Wnt抑制肽的成藥障礙。該工作為Wnt/β-catenin這一既往不能成藥靶點(diǎn)的調(diào)控提供了新策略，同時(shí)為該靶點(diǎn)的靶向治療提供了新的具有腫瘤特異性的候選多肽藥物。

“這些年，我和我的團(tuán)隊(duì)一直聚焦在p53和Wnt/β-catenin這兩個(gè)靶點(diǎn)上，我們希望立足于這兩個(gè)方向做出一些好成果，并推動(dòng)成果臨床轉(zhuǎn)化，真正地服務(wù)于臨床治療，拯救或延長病人的生命?！焙瓮敱硎荆蛨F(tuán)隊(duì)每走一步都是在優(yōu)化之前的成果，比起研究領(lǐng)域的拓寬，他更希望針對(duì)這兩個(gè)靶點(diǎn)做到極致。

堅(jiān)定臨床轉(zhuǎn)化之路

近年來，何旺驍和陸五元教授聯(lián)合并持續(xù)進(jìn)行了多肽藥物相關(guān)成果的轉(zhuǎn)化落地工作。何旺驍坦言，在多肽藥物臨床轉(zhuǎn)化的初期，轉(zhuǎn)化效果并不理想。既然如此，為什么還要堅(jiān)持多肽藥物臨床轉(zhuǎn)化工作呢？

近些年，全球多肽類藥物市場復(fù)合增速12%以上，高于藥物整體市場，到2020年將達(dá)到317億美元，其中不乏10億美元級(jí)別以上的大品種，如格拉替雷、利拉魯肽等。因此，具有上市價(jià)值的多肽藥物研發(fā)一直是我國乃至世界重大一類新藥需求的交叉前沿?zé)狳c(diǎn)方向。

與科研團(tuán)隊(duì)在一起

在開展獨(dú)立研究的一年中，何旺驍借助西安交通大學(xué)青年拔尖人才支持計(jì)劃組建了自己的課題組，課題組現(xiàn)有實(shí)習(xí)研究員4名，博士研究生8名（含聯(lián)合培養(yǎng)），碩士研究生6名（含聯(lián)合培養(yǎng)），已經(jīng)獲得多種基金項(xiàng)目的支持。在國家自然科學(xué)基金委公布“優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域及主要研究方向”的指引下，何旺驍團(tuán)隊(duì)從靶向細(xì)胞內(nèi)蛋白相互作用的多肽藥物出發(fā)，進(jìn)行個(gè)性化藥物的新理論、新方法、新技術(shù)研究，致力于為腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白相互作用的調(diào)控提供可行的多肽解決策略，以實(shí)現(xiàn)腫瘤復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)干預(yù)。

多肽藥物研發(fā)所涉及的生物大分子與復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控與干預(yù)，個(gè)性化醫(yī)藥技術(shù)轉(zhuǎn)化與智能化醫(yī)學(xué)工程創(chuàng)新診療技術(shù)均是國家醫(yī)工結(jié)合的跨科學(xué)優(yōu)先發(fā)展戰(zhàn)略需求。p53與β-catenin同為腫瘤發(fā)生中的極具代表性的重要靶點(diǎn)，已有研究證明該雙靶點(diǎn)的聯(lián)合治療具有協(xié)同增強(qiáng)的腫瘤治療效果。此外，蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)的多點(diǎn)失調(diào)往往也是腫瘤細(xì)胞的主要特點(diǎn)，而Wnt/β-catenin的激活與p53通路的抑制也往往同時(shí)發(fā)生于腫瘤蛋白互作網(wǎng)絡(luò)中。因此，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，是目前抗腫瘤藥物研究的交叉熱點(diǎn)前沿問題。

何旺驍試圖將蛋白相互作用的單點(diǎn)調(diào)控?cái)U(kuò)展到蛋白互作網(wǎng)絡(luò)的多點(diǎn)調(diào)控中，進(jìn)而以p53與β-catenin靶點(diǎn)為例，借助納米技術(shù)輔助的腫瘤“雞尾酒”療法策略，實(shí)現(xiàn)腫瘤蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)中多點(diǎn)的同時(shí)精確調(diào)控。

首先，他以已開發(fā)的具有示蹤能力的稀土納米顆粒為基礎(chǔ)，構(gòu)建了p H氧化還原雙響應(yīng)且具有腫瘤精確識(shí)別的能力的納米超分子遞送平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了靶向一般腫瘤細(xì)胞的p53激活肽遞送以及靶向腫瘤干細(xì)胞的β-catenin抑制肽遞送，在動(dòng)物水平實(shí)現(xiàn)了p53與W n t信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)的同時(shí)調(diào)控，展現(xiàn)出了很好的抗腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移的效果。該研究概念性地驗(yàn)證了p53與β-catenin雙靶向蛋白互作網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的腫瘤治療潛力，為后續(xù)蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)多關(guān)鍵點(diǎn)調(diào)控的藥物研發(fā)提供了理論與技術(shù)基礎(chǔ)。

書海中汲取知識(shí)

其次，他從藥物改造與納米技術(shù)結(jié)合角度，創(chuàng)新性地提出了微蛋白（絲瓜蛋白）雙嫁接（p53激動(dòng)肽與β-catenin拮抗肽）超分子自組裝的新策略，利用載體與藥物融合為一體的成藥理念，巧妙地滿足了腫瘤治療中多靶點(diǎn)蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的需要與廣譜性腫瘤治療的需求，創(chuàng)新性地實(shí)現(xiàn)了雙靶點(diǎn)多肽藥物的有序組裝，進(jìn)一步增加了該藥物的安全性與可控批量生產(chǎn)的潛力，形成了一個(gè)通用的極具臨床潛力藥物轉(zhuǎn)化的成藥策略。

除此之外，何旺驍還以首席技術(shù)官兼聯(lián)合創(chuàng)始人身份與陸五元老師一起創(chuàng)立了上海多肽生物技術(shù)有限公司，致力于推動(dòng)p53與β-catenin抗腫瘤多肽的轉(zhuǎn)化落地。他說：“剛開始的轉(zhuǎn)化未必成功，但是起碼讓我們知道了什么是市場，市場的需求是什么。我們雖然以研究工作為主，但是也要清楚和了解市場的需求和導(dǎo)向，這樣我們才能和那些專業(yè)的投資人、藥物企業(yè)等，更好地走到一起，真正打破從科研到臨床的鴻溝?！?/p>

何旺驍博士畢業(yè)后選擇進(jìn)入西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院也是基于這樣的考慮，他曾和陸五元教授說：“我選擇進(jìn)入醫(yī)院工作是想知道病人真正的需求是什么，只有知道病人的需求，我才能知道自己的研究該怎樣走，知道從研發(fā)到臨床該怎樣走，知道每一步臨床轉(zhuǎn)化該怎樣走。”目前，何旺驍與陸五元老師的公司已經(jīng)簽署了初步融資與并購協(xié)議，正在著手進(jìn)行藥物臨床前評(píng)價(jià)工作，接下來就可以正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

“做科研工作是一件開心的事情”，這是何旺驍在交談過程中一直在傳達(dá)的理念。他的另一個(gè)理念是：沒有行業(yè)的差距，只有人的差距。這是他在教育工作中的感悟，他認(rèn)為現(xiàn)代社會(huì)中每個(gè)人都有選擇的權(quán)利，無論在什么行業(yè)做什么事，只要你想去做，想做好，那就全力以赴去做。而他身為老師，就是負(fù)責(zé)了解學(xué)生們的興趣和追求的方向，然后盡力幫助他們實(shí)現(xiàn)自己的理想。

一路走來，何旺驍極少有因焦慮難安而躊躇不前的時(shí)候。在科研工作中，每當(dāng)遭遇困難，他總是主動(dòng)迎擊直到解決為止。如果最后的結(jié)果和初始設(shè)想不同，他的第一反應(yīng)不是沮喪，而是興奮，他說：“如果這個(gè)工作做到最后走不通了，或者說發(fā)現(xiàn)走錯(cuò)了，我會(huì)覺得那就好玩了，這里面肯定有我們還不知道的原理在起作用，如果可以把它搞清楚，那可能會(huì)是一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)。在科研中，跟預(yù)期不一樣的東西幾乎都是好東西。我一直覺得，這就是科研工作的魅力所在?！?/p>

“心中有火，眼里有光”，這是新時(shí)代對(duì)“后浪”寄予的期望，而何旺驍就是這樣的“后浪”。