重慶市肺結核患者密切接觸兒童的早期篩查研究*

余 雅,王嘉涌,劉 英,吳 波

(1.重慶市結核病防治所區縣防治科 400050；2.重慶市涪陵區結核病防治所防治科 408000；3.重慶市結核病防治所醫教科 400050；4.重慶市結核病防治所綜合防治科 400050)

據世界衛生組織最新估算，2018年0～14歲結核新發患兒約112萬，占全球結核病新發患者總數的11%[1]，而近3年肺結核患兒占新發結核患者的比例均不低于10%[1-3]。作為全球結核病第二高負擔國家，我國肺結核患兒疫情也不容樂觀[4]，全國報告的0～14歲肺結核患兒人數占全人口肺結核新發病例數的比例約1%[5]，與估算發病數相差甚遠[6]，但重慶市肺結核患兒登記報告與全國趨勢一致[7]。可見肺結核患兒發現率非常低。全球結核病的控制重點在于通過早發現、早診斷、及時有效治療傳染源，從而降低結核病的傳播。因此，本研究旨在通過采取措施、擴大搜尋范圍，增加篩查手段，以提高重慶市肺結核患兒的早期發現率，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年7月1日至2018年6月31日采用簡單抽樣方法，于重慶市39個區縣中選取10個區縣作為研究范圍，分為干預組和對照組，每組各5個區縣，其中干預組為巴南區、涪陵區、潼南區、武隆區和彭水縣，對照組為渝北區、墊江縣、江津區、南川區和豐都縣。納入標準：(1)新診斷并登記治療的活動性肺結核患者的密切接觸者；(2)年齡0～14周歲。排除標準：(1)本人及監護人不同意參與研究；(2)合并有人免疫缺陷病毒(HIV)兒童。不符合任一納入標準或滿足任一排除標準的研究對象不納入項目。密接接觸者定義為在指示病例被診斷前3個月至開始治療后14 d，與其共同居住在同一住宅超過7 d的家庭成員，或與指示病例在同一密閉空間連續接觸8 h或累計接觸40 h及以上的同事、同學、朋友或鄰居等。結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)強陽性的判定標準為皮膚硬結平均直徑大于或等于15 mm，或小于或等于15 mm，但局部有水皰、壞死[8-9]。本研究獲得重慶市結核病防治所倫理委員會的審核批準，對活動性肺結核患者和相關兒童的調查研究均獲得本人或監護人的知情同意。

1.2 方法

1.2.1研究方法

采取連續選例的方法，收集干預組所有活動性肺結核患者和對照組所有痰涂片陽性肺結核患者信息，通過調查獲得與其密切接觸的兒童資料，并納入研究。通過主動干預和早期篩查，比較兩組密切接觸者的TST強陽性率和結核病檢出率情況。對所有研究對象使用結構化問卷進行調查，收集人口社會學數據。病例按肺結核診斷標準(WS288-2008)進行診斷。隨訪觀察時間為6個月。

1.2.2現場實施

干預組采用以下干預措施開展早期結核感染檢測和后期隨訪復查。首先，對納入研究的0～14歲兒童先進行TST檢測，對強陽性的兒童再進行胸部X射線檢查和痰涂片檢查。如果無痰等確診有困難時推薦到重慶醫科大學附屬兒童醫院進一步明確診斷。其次，對TST檢測強陽性的兒童，但通過進一步檢查確定未患肺結核的兒童，連續進行定期隨訪，督促其定期到定點醫院進行復查。最后，對所有干預組定期進行回訪和健康教育宣傳。對照組按照《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008版)》[10]的要求開展痰涂片陽性肺結核患者的兒童密切接觸者癥狀詢問，有肺結核可疑癥狀的兒童再進行TST檢測和下一步檢查，對無癥狀但自愿開展TST檢測的兒童也納入對照組研究。

1.2.3樣本量估算

按照以下假設進行：干預組比對照組結核篩查發現率提高15%，對照組發現率根據以往調查和文獻報道設置為16%[17]，α取單側0.05，β取單側0.1，干預組和對照組至少各需要51例。

1.2.4偏倚控制

制訂詳細明確的資料收集方法，對相關工作人員進行培訓，定期進行現場督導，減少信息偏倚。

1.3 統計學處理

采用SPSS22.0軟件進行數據分析，計數資料以頻數或百分率表示，比較采用χ2檢驗；相關性采用logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 研究對象的基本情況

干預組共815例密切接觸兒童，其中69例因發熱、過敏等原因無法進行TST檢測，未納入研究，最終納入746例，年齡2～14歲，平均(12.6±1.3)歲。對照組共673例密切接觸兒童，年齡1～14歲，平均(11.7±2.9)歲。兩組年齡、性別、受教育階段、戶籍和與指示病例關系比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 研究對象的基本情況(n)

2.2 密切接觸兒童篩查情況

2.2.1癥狀篩查

干預組中有癥狀的有45例(6.0%)，其中有咳嗽咳痰癥狀的35例，有胸痛、頭暈等其他癥狀10例，無癥狀701例。對照組中有癥狀的20例(3.0%)，其中有咳嗽咳痰癥狀的19例，有胸痛癥狀1例，無癥狀653例。

2.2.2TST檢測

干預組對全部密切接觸兒童進行TST檢測，其中強陽性117例(15.7%)。對照組共對13例有癥狀和322例無癥狀密切接觸兒童進行TST檢測，其中強陽性18例(2.7%)。logistic回歸結果顯示，干預組TST強陽性率高于對照組(OR=5.6，95%CI=3.3～9.6)，見表2。

2.3 密切接觸兒童的肺結核檢出情況

干預組胸片異常45例，痰涂片陽性3例、陰性32例，無痰等未做痰涂片檢查的10例，結合密切接觸史，TST檢測、胸片和痰涂片檢查結果綜合考慮，最終診斷肺結核患兒45例，其中痰涂片陽性3例。對照組診斷肺結核患兒8例，其中痰涂片陽性1例、陰性6例，結核性胸膜炎1例。logistic回歸進行分析結果顯示，干預組結核病檢出率高于對照組(OR=3.5，95%CI：1.5～8.0)。干預組中菌陰肺結核密切接觸者的肺結核檢出率為3%(20/656)，干預組中菌陰肺結核密切接觸兒童的結核檢出率和對照組中菌陽肺結核密切接觸兒童的結核檢出率比較，差異無統計學意義(χ2=5.300，P=0.018)。

表2 不同指示病例的兒童密切接觸者強陽性率比較

3 討 論

由于兒童結核病的臨床癥狀及影像學特征不典型，難以獲取高質量的痰標本進行病原學檢測，導致兒童結核病的發現率均遠低于成人。兒童感染結核分枝桿菌后，如不及時發現治療，易合并嚴重的肺外結核[11]，進展迅速、危及生命。要有效控制兒童結核病，首先要更早、更多地檢出已經患病的兒童，但由于各地經費、人員等條件的限制，在全國范圍內開展大規模的兒童結核病的篩查不符合實際。

肺結核患者是肺結核病的主要傳染源，其密切接觸者是結核病的高危人群，與普通人群相比具有更高的感染率和發病率[12]，尤其是機體免疫功能尚未發育成熟的兒童。而根據文獻報道，51.5%的肺結核患兒有明確的接觸史[13]，兒童結核的傳染源往往來自有密切接觸的家人、同學、保姆或幼兒園保育人員等肺結核患者[14-15]。大量研究證實，密切接觸者篩查是發現結核病患者的有效方法之一，但由于接觸者的配合、調查者的態度和溝通技能及地理經濟等因素，密切接觸者篩查的效果受到影響[16]。重慶市目前執行全國統一的密切接觸者篩查策略，即僅對涂片陽性的肺結核患者的密切接觸者進行癥狀篩查，然而國內研究發現，菌陰肺結核的密切接觸者結核感染率高達30%[17]，那么現行的篩查方法勢必會漏掉那些與菌陰肺結核患者密切接觸的兒童。因此，本研究從有密切接觸史的兒童著手，同時將篩查的對象擴大到與活動性肺結核密切接觸的兒童，分析是否能提高兒童結核病例的發現及效果。

現行的篩查流程為先進行癥狀詢問，無癥狀則篩查終止，有肺結核可疑癥狀者再提供進一步的結核感染篩查和相關檢查。然而由于癥狀判斷的主觀性較強，部分兒童密切接觸者年齡較小，不能準確描述是否有咳嗽咳痰等肺結核可疑癥狀，家長或監護人對肺結核的相關知識不了解，誤以為是感冒等未告知醫生，導致部分兒童只進行了癥狀詢問，未進行下一步結核感染篩查。

國外研究發現，在適當的環境下，采用積極的病例發現策略，如加強社區篩查、接觸者追蹤、鼓勵動員居民參加健康篩查和挨家挨戶上門隨訪可提高肺結核病例的發現[18]。國內4個省份[19]和烏干達[20]的研究發現，家庭中有癥狀和無癥狀的接觸者罹患結核的風險均很高，建議對無癥狀的接觸者也要進行結核篩查。尼泊爾的一項加強兒童肺結核病例發現的研究發現，在采用了家庭接觸者篩查，公立和私營診所合作，報銷私營診所診療費用、社區保健醫生上門訪問等一系列干預措施后，干預組肺結核病例報告數量顯著高于對照組[21]。但上述研究均是在痰涂片陽性肺結核的接觸者中進行，忽略了菌陰肺結核在其密切接觸者中也有一定的傳播。一項來自印度的研究發現，只篩查痰涂片陽性肺結核的密切接觸者會漏掉1/3的結核感染者，對所有診斷為肺結核患者的接觸者進行篩查是更適當的方法[22]。

對重慶市近2年與痰涂片陽性肺結核患者密切接觸的兒童篩查情況進行分析，發現基層結核病定點醫療機構對目標兒童的篩查力度不足，有接近一半的密切接觸兒童沒有進行癥狀篩查后的其他檢查，兒童密切接觸者中肺結核病例的檢出率僅為0.3%[23]。因此，本研究在擴大篩查范圍的同時，在兒童及其監護人知情同意的基礎上，對干預組同時進行癥狀詢問和TST結核感染篩查。通過優化篩查流程，增加篩查手段，干預組發現了更多的兒童結核感染者。這部分兒童是結核發病的高危人群，將作為下一步的重點觀察對象，通過結核病防治機構對其進行定期的隨訪，第一時間掌握其發病情況。經過進一步檢查，干預組檢出了更多的兒童肺結核病例，及時地進行了規范治療和隨訪管理，避免兒童病情延誤，對兒童結核病疫情的控制具有重要意義。

本文研究存在一定的局限性，兩組研究對象在人口社會學特征上分布不均衡，因此在計算TST強陽性率和兒童肺結核病例檢出率的時候，將年齡、性別、受教育階段、戶籍和與指示病例關系作為協變量，采用logistic回歸分析，以減少研究結果偏倚。

目前用于結核感染篩查的方法主要有TST檢測和γ干擾素釋放試驗(interferon-γ release assays,IGRAs)，但由于IGRAs檢測費用較高，且大部分縣區的結核病定點醫療機構不具備IGRAs檢測的技術，不適合在條件不成熟的地區大規模的開展。TST檢測費用較低，技術成熟，用于兒童密切接觸者的篩查符合成本效益，因此對有密切接觸史的兒童同時進行癥狀詢問和TST檢測，以助于提高兒童結核感染者和肺結核病例的發現。同時，考慮接觸菌陰肺結核患者的密切接觸者結核感染率也較高，故在經費和人員充足的縣區可將篩查范圍擴大到接觸活動性肺結核患者的兒童，加大篩查力度，提高兒童肺結核病例的發現，做好有效控制兒童結核疫情的第一步。

綜上所述，重慶市兒童結核疫情嚴重，目前仍有大量兒童結核病例未被發現。因此，為有效控制本市的兒童結核疫情，首先要提高兒童結核病例的發現率，通過結核分枝桿菌感染篩查可及時發現兒童結核感染者，有助于開展進一步的檢查。