地特胰島素聯合伏格列波糖治療老年T2DM患者早期糖尿病腎病的療效研究

黃義芬，何陽杰

(重慶市大足區人民醫院內分泌科 402360)

中國糖尿病患病率逐年升高，根據國際糖尿病聯合會(IDF)發布的《糖尿病地圖》數據顯示，目前中國糖尿病患者人數已超1億，居世界首位[1]。老年群體中2型糖尿病(T2DM)有著較高的發病率，且老年患者身體各項機能明顯減退，大多存在各種合并癥，進一步增加心血管事件發生風險[2]。糖尿病腎病是糖尿病慢性微血管并發癥之一，是導致終末期腎病的重要原因[3-4]。尿微量清蛋白(MAU)是糖尿病腎病早期標志物，同時也是全身血管內皮損傷的標志[5-6]。高糖狀態是糖尿病腎病主要危險因素，而MAU早期干預可有效延緩糖尿病腎病的進展[7-8]。本文觀察地特胰島素聯合伏格列波糖對新診斷老年T2DM患者早期糖尿病腎病改善情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月至2018年1月本院住院治療的100例新診斷伴早期糖尿病腎病的老年T2DM患者為研究對象。納入標準：(1)年齡大于或等于60歲，性別不限；(2)新診斷的T2DM患者，T2DM符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷標準：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖(2 h PPG)≥11.1 mmol/L，未用降糖藥物治療者；(3)合并早期糖尿病腎病，糖尿病腎病符合2012年國際腎臟病組織“腎臟病：改善全球預后”(KDIGO)診斷標準：24 h MAU排泄率(UAER)為30～300 mg。排除標準：(1)1型糖尿病患者；(2)對格列美脲或伏格列波糖片過敏者；(3)肝功能不全(丙氨酸氨基轉移酶或天門冬氨酸氨基轉移酶高于正常值上限3倍以上)患者；(4)腎功能不全(血肌酐大于18 mg/L，腎小球濾過率小于40 mL·min-1·1.73 m-2)患者；(5)妊娠或哺乳期婦女；(6)糖尿病急性并發癥者(糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態等)；(7)藥物濫用或酗酒者，以及精神障礙不能合作者；(8)有消化吸收功能障礙及其他內分泌疾病者。本研究遵循赫爾辛基宣言及藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)指導原則。所有研究對象納入前均經充分知情，自愿參加本臨床研究，并簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療方式

研究對象嚴格執行糖尿病飲食控制，適度運動鍛煉。對照組予以格列美脲2 mg/d[賽諾菲(北京)制藥有限公司生產，規格2毫克/片]聯合伏格列波糖片0.2 mg三餐嚼服(天津武田藥品有限公司生產，規格0.2毫克/片)降糖治療。觀察組予以地特胰島素注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司，300 U/支]睡前，起始劑量0.1～0.2 U·kg-1·d-1，聯合伏格列波糖片0.2 mg三餐嚼服(天津武田藥品有限公司生產，規格0.2毫克/片)降糖治療。注射部位以腹壁為主，同時可選擇大腿、臀部或上臂三角肌。住院期間每天5：00血糖檢測(空腹、餐后2 h、睡前)，根據血糖監測值增減口服藥及胰島素劑量，直至血糖達標(血糖控制目標設定： FPG≤7.0 mmol/L，2 h PPG≤10.0 mmol/L)。口服藥最大劑量：格列美脲劑量至4 mg。病情穩定出院后繼續住院治療方案，每4周門診隨訪，依據血糖控制情況調整降糖藥物劑量，共計觀察12周。

1.2.2樣本量估算

本研究的樣本量基于先前有關胰島素降糖治療在早期糖尿病腎病中的改善作用的報道[9-11]。假設觀察組較對照組UAER至少有20 mg的組間差異，且從基線到12周的UAER變化的標準偏差為30 mg，故兩組樣本量共計77例。假設隨訪期間失訪率為20%，則至少需要92例患者。因此，本研究最終入組人數為100例。

1.2.3資料收集與療效評價

(1)人體學參數測定。由經過標準化培訓的技術人員依據操作標準，專人進行身高、體重、血壓等人體學參數測定。BMI=體重(kg)/身高(m2)，胰島β細胞功能指數(HOMA-β)=20×空腹胰島素(FINS)/(FPG—3.5)。(2)UAER測定。收集患者晨起7：00至次日晨起7：00的24 h尿液，添加甲醛4～5 mL防腐，采用放射免疫比濁法測定UAER。(3)療效評價指標。主要療效指標：治療前后UAER變化情況。次要療效指標：BMI、治療前后糖化血紅蛋白(HbA1c)、FPG、2 h PPG、FINS、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、HOMA-β變化情況。(4)安全性評價指標。兩組治療期間低血糖不良事件的發生率。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組基線指標比較

本研究入組合并早期糖尿病腎病的新診斷老年T2DM患者100例，其中男52例，女48例，平均年齡(67.6±5.0)歲。隨訪過程中因不明原因失訪、患者更換居住地、治療中未能遵從醫囑脫落9例，最終91例患者完成治療隨訪(對照組45例，觀察組46例)。兩組基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組基線指標比較

2.2 兩組次要療效評價指標比較

治療后兩組HbA1c、FPG、2 h PPG明顯降低，FINS、HOMA-β明顯升高，且觀察組變化更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組治療前后UAER比較

治療后兩組UAER較治療前均明顯降低，且觀察組降低幅度更大，差異有統計學意義(P<0.05)。經過校正年齡、性別、FPG、2 h PPG、HbA1c變量后，觀察組UAER仍呈明顯下降(P<0.05)，見表2、3。

表2 兩組療效評價指標比較

表3 經多變量校正的兩組治療后UAER對比情況

模型校正參數包括年齡、性別、FPG、2 h PPG、和HbA1c。

2.4 安全性評價 經過定期隨訪記錄方式，在12周服藥治療期間，對照組4例出現低血糖反應，低血糖發生率為8.9%。觀察組7例出現低血糖反應，低血糖發生率為15.2%，兩組比較差異無統計學意義(t=0.857，P=0.522)。觀察組及對照組均無嚴重低血糖事件(<2.8 mmol/L)，兩組均無嚴重不良事件發生。

3 討 論

中國正在步入老齡化社會，糖尿病患者中老年人數呈現出明顯的上升趨勢，而老年糖尿病患者一般臨床癥狀不明顯，發病時常伴隨心腦血管疾病。MAU是糖尿病等慢病所致腎臟早期損傷及受損程度評估的標志物，合并MAU的糖尿病患者，發生頸動脈內膜增厚、左心室肥厚、缺血性心腦血管事件及外周血管疾病的風險明顯增加[5,12]。持續高血糖是糖尿病腎病發生的重要條件，其中涉及多條信號通路如形成晚期糖基化終末產物、激活蛋白激酶C、激活多元醇代謝通路等。此外，持續高血糖可通過氧化應激、促進炎性因子釋放等作用，導致腎臟血流動力學改變。而高血糖產生的高滲透作用使腎小球長期處于高濾過狀態，腎小球毛細血管跨膜壓升高是尿清蛋白增多的另外一個重要原因。上述共同機制引起腎小球滲透性改變、腎小球高濾過，腎小球基底膜增厚和腎小球系膜細胞基質合成增加，最終發生腎小球硬化和腎間質纖維化，促進MAU產生[13]。

本研究通過對比地特胰島素聯合伏格列波糖與格列美脲聯合伏格列波糖降糖治療，在較好控制血糖、改善胰島功能的同時，觀察到UAER的明顯降低，進一步佐證了解除高血糖狀態對改善MAU的重要作用。同時，觀察到胰島素強化降糖具有更好的降低MAU的作用，同時經過校正了年齡、性別、FPG、2 h PPG、HbA1c混淆因素，發現胰島素治療仍呈現明顯的MAU降低作用，而與胰島素治療組血糖控制水平無明顯相關[14]。衡愛玲[10]前期研究中同樣發現地特胰島素較常規治療可明顯改善糖尿病腎病，而曹紅斌等[11]通過比較地特胰島素與中效胰島素，發現二者在相同血糖控制水平下，地特胰島素具有更加明顯的延緩糖尿病腎病作用。胰島素具有改善糖尿病腎病的機制可能與胰島素不僅能促進細胞對葡萄糖的吸收利用，還可抑制肝臟葡萄糖的輸出，從而降低腎周過高的血糖水平，抑制腎小球外基質合成，穩定因內皮細胞釋放內皮素及一氧化氮，使腎小球毛細血管擴張，從而引起血流動力學變化，抑制多元醇通路等的激活，使MAU排出減少[9,15]。此外，胰島素本身也有抗炎作用，減少糖基化終末產物和活性氧，以及減少炎性因子和細胞因子[16]。

綜上所述，地特胰島素聯合伏格列波糖降糖治療伴早期糖尿病腎病的老年T2DM患者效果較好，可快速平穩地降糖，促進腎功能恢復，且不增加低血糖發生率，是一種安全有效的治療方案。