冠狀動脈內直接注入比伐蘆定聯合靜脈泵入對急性ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 術中無復流及短期預后的影響研究

李秀芬，謝陽，帕爾哈提·吐爾遜，姜述斌

急性心肌梗死（AMI）是我國冠心病患者死亡的主要原因，《中國心血管病報告2017》數據顯示，2002—2015 年我國城鄉AMI 死亡率呈現上升態勢［1］。急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是目前公認的AMI首選治療方法。冠狀動脈無復流影響急診PCI 效果，也是直接導致患者死亡、預后不良的重要因素［2］。臨床亟需尋求更加有效的術中干預無復流的藥物，從而提高急診PCI 的手術效果，最大限度挽救患者的生命，改善預后，提高生存質量。比伐蘆定是一種新型的直接凝血酶抑制劑，能夠精準作用于血栓的凝血酶，具有t1/2短、出血風險低等獨特優勢。《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》［3］推薦ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者PCI 術中靜脈使用比伐蘆定。本研究在應用血栓抽吸和PCI 的基礎上，選擇性冠狀動脈內應用比伐蘆定，結合指南推薦的序貫靜脈足量、足療程用藥方法，觀察其對急性STEMI 患者心肌血流灌注及預后影響，目的在于尋求更積極有效的改善CNR 的精準抗栓方案，同時為比伐蘆定的臨床應用提供新的視角和思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年6 月—2019 年1 月于新疆醫科大學附屬中醫醫院明確診斷為急性STEMI 發病12 h內并行PCI 的住院患者110 例，均符合《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》［4］中的相關診斷標準。110 例患者中男82 例（74.5%），女28 例（25.5%）；平均年齡（62.5±12.0）歲。按照隨機數字表法：（1）編號：依患者就診順序將患者編號；（2）使用Excel 生成1～200 的隨機數字表，從隨機數字表的第1 行第1 列開始，從左至右依次獲取1 個隨機數字，將所得的隨機數字放入信封并編號；（3）讀取與患者編號相同的信封內的隨機數字，奇數進入觀察組即冠狀動脈內直接注入聯合靜脈泵入比伐蘆定組，偶數進入對照組即單純靜脈泵入比伐蘆定組。

排除標準：（1）6 個月內顱內出血史；（2）3 個月內缺血性腦卒中；（3）可疑主動脈夾層；（4）活動性出血；（5）嚴重的或未良好控制的高血壓（SBP＞180 mm Hg 或DBP＞110 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）；（6）3 周內嚴重的創 傷或大手術或無法壓迫的血管出血；（7）晚期惡性腫瘤患者；（8）合并嚴重肝腎功能不全；（9）孕婦、哺乳期婦女；（10）同時參加其他臨床研究。本研究已通過本院倫理委員會審核（倫理批件號：2019XE0109-1）。

1.2 治療方法 （1）基礎治療藥物：如無禁忌，患者術前常規口服拜阿司匹林片300 mg，術后100 mg、1次/d；術前氯吡格雷600 mg 負荷量口服，術后75 mg、1 次/d；或術前替格瑞洛180 mg 負荷量口服，術后90 mg、2 次/d；如無禁忌證，患者常規給予β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和他汀類藥物治療。（2）冠狀動脈造影（CAG）和血運重建術：由經驗豐富的心血管介入醫師經股動脈或橈動脈徑路，按標準Judkins 行CAG 檢查，明確冠狀動脈病變情況，采集幀數30 幀/s，CAG 時需給予足夠造影劑及曝光時間，至少造影劑到達遠段血管末梢后延長3～4 個心動周期，具體血管重建策略由介入醫師根據當前國內外急診PCI 指南實施，原則上只處理本次AMI 相關閉塞冠狀動脈，根據血管直徑選擇球囊擴張后行罪犯血管的支架植入術，支架植入前根據患者病變情況應用血栓抽吸導管，如行血栓抽吸至少抽吸2次，根據患者血栓負荷情況由術者決定抽吸2 次后是否繼續抽吸，若抽吸導管及微導管無法通過病變血管，該患者不能納入研究。

干預措施：觀察組急診PCI 前負荷量0.75 mg/kg 比伐蘆定（商品名：泰加寧，深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字：H20010095），繼之開始靜脈泵入1.75 mg·kg-1·h-1，CAG 結束后通過抽吸導管或指引導管/微導管于靶病變近端手推給藥，梗死相關血管（IRA）內一次性注入0.75 mg/kg 比伐蘆定，靜脈泵仍以1.75 mg·kg-1·h-1維持4 h。停用比伐蘆定25 min，根據患者體質量應用低分子肝素0.01 ml·kg-1·次-1，1 次/12 h，應用2～3 d，術后隨訪30 d。

對照組急診PCI 前負荷量0.75 mg/kg 比伐蘆定，繼之開始靜脈泵入1.75 mg·kg-1·h-1維持4 h，停用比伐蘆定25 min，根據患者體質量應用低分子肝素0.01 ml·kg-1·次-1，1 次/12 h，應用2～3 d，術后隨訪30 d。

1.3 觀察指標 （1）一般資料：年齡、性別、Killip 分級、冠心病家族史、高血壓史、吸煙史（每天吸卷煙1 支以上，連續或累計6 個月以上）、既往心肌梗死史、既往行PCI 史、既往行冠狀動脈旁路移植術（CABG）史、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平、術前腦鈉肽（BNP）水平、術前心肌肌鈣蛋白（cTnT）水平、左心室舒張末期內徑（LVED）、左心室射血分數（LVEF）、隨機血糖水平；（2）術中、術后觀察指標：冠狀動脈病變嚴重程度包括病變血管支數、IRA、術前靶血管心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流分級、Gensini 評分、門-球（D-to-B）時間、血栓抽吸例數、支架植入數量、后擴張、術后應用ACEI 或ARB 比例、術后應用β-受體阻滯劑比例；（3）療效評價指標：術中植入支架即刻造影IRA 的校正的TIMI 幀數計數（CTFC），無復流/慢血流發生率；術后4 h 內心電圖ST 段回落程度，術后24 h 的肌酸激酶同工酶（CK-MB）指標檢測，術后24 h LVEF 水平；（4）術后30 d 主要心血管不良事件（MACE）：包括猝死、心力衰竭、支架內血栓、出血事件（輕度）、死亡。

質量控制措施：術中即刻CTFC 的制定需2 名副主任醫師及以上職稱人員共同判定；心臟彩超對LVED 及LVEF 的測定由指定的一名高年資的心臟彩超室的主治醫師負責。

1.4 統計學方法 應用SPSS 22.0 軟件進行數據分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；正態分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；采用多因素Logistic 回歸分析探討冠狀動脈內直接注入比伐蘆定聯合靜脈泵入對部分療效指標的影響。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組患者術中、術后觀察指標比較 兩組患者術中、術后觀察指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information of two groups

2.3 療效評價指標比較 兩組PCI 術中即刻CTFC、無復流/慢血流發生率及術后4 h 內ST 段回落情況比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組術后24 h CKMB、LVEF 比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

表2 兩組患者術中、術后觀察指標比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of intrapoperative and postoperative observation indices between the two groups

表3 兩組療效評價指標比較Table 3 Comparison of therapeutic evaluation indices of two groups

2.4 冠狀動脈內直接注入比伐蘆定聯合靜脈泵入對部分療效指標影響的多因素Logistic 回歸分析 術中是否即刻CTFC＜27（賦值：是=1，否=2）、術后復流情況（賦值：是=1，否=2））、術后4 h 內ST 段回落是否≥70%（賦值：是=1，否=2）為因變量，以術中是否應用比伐盧定（賦值：是=1，否=2）為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，冠狀動脈內直接注入比伐蘆定聯合靜脈泵入治療急性STEMI，可以降低患者術中即刻CTFC〔OR=0.423，95%CI（0.321，0.656），P=0.005〕，是無復流/慢血流〔OR=0.431，95%CI（0.262，0.837），P=0.002〕的保護因素，并促進術后4 h 心電圖ST 段的回落〔OR=1.532，95%CI（0.627，2.517），P=0.003，見表4〕。

2.5 兩組患者術后30 d MACE 發生率比較 兩組患者猝死、支架內血栓、出血事件（輕度）發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組心力衰竭發生率、死亡率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

3 討論

AMI 患者在急診PCI 過程中一旦發生無復流，直接導致患者死亡率增加，預后差，如何減少術中無復流的發生是臨床非常關注的問題。

無復流的確切機制尚未闡明，目前認為是心肌缺血再灌注過程中多種因素交互作用的結果，可以歸納為以下幾個方面：（1）內皮細胞損傷；（2）白細胞趨化；（3）氧自由基形成；（4）微循環栓塞；（5）外源性凝血途徑。在PCI 中進行血運重建成功解除冠狀動脈梗阻后，粥樣硬化斑塊中富含的脂質殘渣、內皮細胞碎片和血栓碎片不可避免會漂流至冠狀動脈遠端影響心肌灌注，同時觸及級聯反應導致IRA 遠端微循環內發生血小板聚集、血栓形成。心肌無復流的結果是無復流區域心肌徹底壞死，梗死范圍擴大，心室擴張、重構，患者心功能嚴重受損導致心力衰竭、心臟破裂及惡性心律失常等嚴重并發癥發生率升高，據統計無復流患者住院病死率及30 d、1 年和5 年死亡率均明顯升高［5］。比伐蘆定是新型的直接凝血酶抑制劑，對血漿中游離凝血酶及與血栓結合的凝血酶均能有效抑制，且t1/2短，能減少主要出血事件。本研究對比冠狀動脈內直接注入比伐蘆定聯合靜脈泵入與單靜脈泵入比伐蘆定結果表明，聯合應用組對術中CTFC（校正的TIMI 幀數）的作用更明顯〔26（20，38）與33（23，45）〕，無復流/慢血流發生率更低〔11（20.0%）與17（30.9%）〕，術后4 h內心電圖ST 段回落≥70%的比例更高〔36（65.5%）與28（50.9%）〕，顯示了冠狀動脈內直接注入比伐蘆定聯合靜脈泵入比伐蘆定的心肌灌注成功率更高，精準、快速、直接作用于病變部位，有效改善冠狀動脈血流，同可降低心力衰竭發生率、死亡率，多因素Logistic 回歸分析結果顯示：冠狀動脈內直接注入比伐蘆定聯合靜脈泵入的治療方法對于急性STEMI 患者降低了術中即刻CTFC，是術中防止無復流的保護性因素。因樣本量及觀察時間所限，兩組術后猝死、支架內血栓形成發生率無統計學差異。支架內血栓兩組均為0 例，說明比伐蘆定應用于PCI 時無論其如何應用，只要足療程應用并不增加支架內血栓形成的風險，與目前國內外研究結果相一致［6］。術后兩組24 h CK-MB 水平及LVEF 變化不大，無統計學差異，考慮主要與心肌壞死、心肌損傷面積及心肌頓抑有關，短時間差別不顯著［6-7］。2015 年由韓雅玲院士牽頭，82 個中心合作完成BRIGHT 研究［8］，納入2 194 例AMI 行PCI 的患者，采用高劑量延時注射比伐蘆定的方法，結果表明：比伐蘆定組不但能減少出血事件，而且能夠降低不良事件發生率；而在急性支架內血栓風險方面，與肝素組對比，兩組無統計學差異，本研究結果與其有類似之處。

表4 冠狀動脈內直接注入比伐蘆定聯合靜脈泵入對部分療效指標影響的多因素Logistic 回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the effect of intracoronary and intravenous bivalirudin administration during PCI on some therapeutic indices in acute STEMI patients

表5 兩組患者術后30 d MACE 比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of major adverse cardiovascular events between the two groups within 30 days after operation

2008 年CORTESE 等［9］首先報道了冠狀動脈內直接注射比伐蘆定用于1 例81 歲下壁、右心室急性STEMI 患者，此患者合并心房撲動、血小板計數減少癥、低血壓、心源性休克。CAG 右冠狀動脈血栓抽吸導管抽吸后遠端無復流，比伐蘆定經靜脈及冠狀動脈各注入5 mg，隨之以12.5 ml/h 持續靜脈注射至PCI 完成，術中TIMI 血流恢復Ⅲ級，心電圖恢復竇性心律，血壓正常，無出血并發癥，隨訪1 個月無癥狀。2013 年LUPI 等［10］報道了3 例急性STEMI 患者行早期PCI 術中出現無復流時，冠狀動脈內一次性注入0.75 mg/kg 比伐蘆定，后續以1.75 mg·kg-1·h-1維持12 h，術中即刻無復流改善，無出血并發癥。LUPI 等［6，11］報道深入研究，納入1 254 例早期行直接PCI 的急性STEMI 患者，其中245例靜脈負荷量比伐蘆定0.75 mg/kg，冠狀動脈內負荷量0.75 mg/kg 后隨之以1.75 mg·kg-1·h-1靜脈維持至PCI結束，結果顯示：IRA 內直接注射負荷量比伐蘆定比較單純靜脈應用比伐蘆定，能使ST 段回落更顯著，心肌酶峰前移，術中TIMI 血流改善明顯。本研究靜脈聯合冠狀動脈內負荷量比伐蘆定繼之以靜脈維持的給藥方法參照LUPI 等研究的應用方法，其優勢在于兼顧了PCI 起始血管穿刺步驟，快速起始抗凝，避免因穿刺導管進入體內激活凝血系統血栓形成，同時冠狀動脈內直接注入負荷量比伐蘆定實現血栓的精準化靶向干預，直接改善了患者的冠狀動脈血流，從而改善此類危重癥患者的結局和預后。《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》［3］對STEMI、非ST 段抬高型AMI 患者PCI圍術期使用比伐蘆定為ⅠA 類推薦。

推測冠狀動脈內注入比伐蘆定的有益作用機制在于其與凝血酶纖維蛋白原結合位點的競爭結合，同時阻斷血小板的激活，抑制了血栓的進展及阻斷了血栓生成的環節，從而起到改善血流、改善微循環栓塞及間接的內皮保護作用。在安全性方面，本研究結果表明，比伐蘆定冠狀動脈內注入聯合靜脈應用方法并不增加輕微及致死性出血，具有良好的安全性。

本研究的局限性：首先，單中心研究且樣本量不大，需要進一步大規模臨床研究驗證和支持；其次，冠狀動脈內注入比伐蘆定的最佳劑量需進一步探索，本研究冠狀動脈內注入比伐蘆定的劑量參照了藥品說明書的負荷劑量。

綜上，冠狀動脈內直接注入聯合靜脈泵入比伐蘆定能更好地改善急性STEMI 患者PCI 術中無復流發生率，更好地降低MACE 發生風險，改善患者預后，從而提高患者生存質量，且主要出血事件不增加，安全性良好。本研究為臨床救治AMI 患者的用藥選擇及給藥方法提供了參考和新的思路，但仍需多中心、大規模的隨機對照研究對其進一步評價。

作者貢獻：李秀芬進行研究設計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；謝陽、帕爾哈提·吐爾遜進行研究實施、評估、資料收集；姜述斌進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。