血清CRP、IP-10、TGF-β1 水平和童年期創傷與抑郁癥發病風險關系的病例對照研究

潘玉立 ，曾烜，林秀金，郁繆宇，張盛潔，陳鳳蘭，吳俊端*

抑郁癥是由多種因素引起的心境障礙，其高自殺率、高患病率、高復發率帶來的沉重疾病負擔使其成為重要的公共衛生問題。抑郁癥的病因研究一直是研究熱點，其中細胞因子假說是抑郁癥發病機制的重要學說［1］。C反應蛋白（CRP）是一種機體炎性反應物，有研究發現抑郁癥患者血清CRP 水平與抑郁癥嚴重程度相關［2］。干擾素誘導蛋白10（Interferon-inducible protein-10，IP-10）在炎癥過程中起著樞紐性作用，血管新生導致其分泌增加，在抑郁癥發病過程中具有重要意義［3］。轉化生長因子β1（Transforming growth factor β1，TGF-β1）作為一種抗炎因子，對神經退行性病變具有保護作用，與抑郁癥嚴重程度呈負相關［4］。有研究發現，童年期創傷對抑郁癥患者的臨床特征、認知功能等有影響［5］，患者與健康人群相比有更嚴重的童年期創傷經歷［6-7］。前期研究大多單獨從生物學指標或童年期創傷方面探討抑郁癥患病的風險因素，且未充分考慮生物和社會因素混雜后對發病風險的影響。本研究采用病例對照研究，探討血清CRP、IP-10、TGF-β1 水平與童年期創傷對抑郁癥患病的影響，為抑郁癥發病機制研究提供理論參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018 年5 月—2019 年5 月在廣西醫科大學第二附屬醫院心理衛生科就診的47 例抑郁癥患者作為病例組。納入標準為：（1）符合《精神障礙診斷與統計手冊》第5 版（DSM-V）［8］抑郁癥診斷標準，由2 名中級以上職稱的精神科專業醫師進行診斷；（2）年齡18～65 歲；（3）首次發病，或者再次發病未經過抗抑郁藥物等系統治療。排除標準：（1）患有其他精神障礙或病史；（2）患有免疫缺陷、急慢性炎癥及其他器質性疾病；（3）近半年內有輸血史、物質濫用史；（4）妊娠期及哺乳期婦女。

同期在該醫院體檢部招募健康志愿者51 例作為對照組。納入標準：（1）既往及目前不符合DSM-V［8］任何精神障礙診斷標準；（2）年齡18～65 歲。排除標準同病例組。

研究對象均已簽署知情同意書，本研究經廣西醫科大學醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 一般人口學資料收集 自制一般情況調查表收集一般人口學資料，包括性別、年齡、出生地、民族、文化程度，由研究對象自行填寫。

1.2.2 診斷 病例組患者由2 名精神醫學專科醫師采用DSM-V 進行結構化臨床訪談；同時進行相關臨床檢查，鑒別診斷及排除其他軀體疾病。

1.2.3 童年期創傷評估 使用28 項簡版童年期創傷問卷（CTQ-SF）評估童年期創傷，研究對象回顧16 歲以前的創傷經歷并進行自評，共有情感虐待、軀體虐待、性虐待、情感忽視及軀體忽視5 個維度，該量表中文版在國內已經得到廣泛應用，在精神障礙患者和一般人群中信效度良好［9-10］。每個條目采用1～5 分（從不～總是），根據各維度得分劃分標準，可分為無、輕、中、重度［11］。任一維度到達輕度及以上即視為該維度創傷陽性［12］。

1.2.4 血樣標本采集處理及檢測 采集研究對象清晨空腹靜脈血5 ml 于干燥管中，靜置10 min 后，以3 000 r/min 離心10 min（離心半徑13.5 cm），留上清液置于-80 ℃超低溫冰箱保存待測。以雙抗體夾心法酶聯免疫吸附試驗（ELISA）原理測定血清CRP、IP-10、TGF-β1 水平，主要試劑由上海酶聯生物科技有限公司提供，按試劑盒說明書操作步驟進行。

1.3 質量控制 所有調查員經過統一培訓，掌握調查方法并指導調查對象填寫；由兩位以上調查員同時參與研究，互相監督檢測關鍵環節。

1.4 統計學方法 采用EpiData 3.1 軟件錄入數據，SPSS 25.0 進行統計分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；不服從正態分布計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；服從正態分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用成組t 檢驗；對兩組間差異有統計學意義的變量，調整潛在混雜因素后進行多因素Logistic 回歸分析探討抑郁癥發病風險因素。采用雙側檢驗，檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 一般人口學資料 兩組性別、年齡、出生地、民族、文化程度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 血清CRP、IP-10、TGF-β1 水平與童年期創傷得分 病例組血清TGF-β1 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。兩組血清CRP 水平、IP-10 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。病例組情感虐待得分、軀體虐待得分、性虐待得分、情感忽視得分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組軀體忽視得分比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.3 抑郁癥患病風險的多因素Logistic 回歸分析 根據研究對象血清TGF-β1 水平四分位間距分組，由高到低依次為：高水平組（＞156.12 mg/L），較高水平組（136.92～156.12 mg/L），較低水平組（118.97～136.91 mg/L），低水平組（＜118.97 mg/L）；情感虐待、軀體虐待、性虐待、情感忽視各創傷程度達到輕度以上為陽性，無創傷暴露為陰性，變量賦值見表4。調整潛在混雜因素（性別、年齡、出生地、民族、文化程度）后進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，較低水平TGF-β1（OR=5.60，P＜0.05）和低水平TGF-β1（OR=7.86，P＜0.05），情感虐待陽性（OR=11.20，P＜0.05）、軀體虐待陽性（OR=7.62，P＜0.05）、性虐待陽性（OR=4.43，P＜0.05）以及情感忽視陽性（OR=3.34，P＜0.05）可能為抑郁癥發病的危險因素（見表5）。

3 討論

抑郁癥的發生是由多種復雜因素相互作用的結果，可能與某些血清學指標、童年期創傷經歷等存在一定的關聯。TGF-β1 是一種抗炎細胞因子，具有調節細胞周期及調節免疫的功能，在記憶形成和突出可塑性中起著關鍵作用。本研究結果顯示，抑郁癥患者血清TGF-β1水平顯著低于對照組，這與MUSIL 等［13］研究結果一致。較低TGF-β1 水平組抑郁癥的患病風險是高水平組的5.6 倍，血清TGF-β1 水平的進一步降低增加了抑郁癥的發病風險。細胞因子雖然被認為是在外周免疫系統激活的情況下產生，但可通過主動轉運、被動轉運和信號轉導的方式通過血-腦脊液屏障，與其相應受體調節神經內分泌和行為，在抑郁癥的生理和心理應答中發揮中樞效應［14］。通過動物實驗發現，在抑郁模型動物的大腦皮質和海馬區域中，TGF-β1 的表達有所下降［15］，且TGF-β1 信號通路的激活，可影響抑郁模型小鼠的認知損傷和神經功能［16］。血清TGF-β1 可能成為抑郁癥炎性反應的參考指標，并為其早期診斷提供參考依據。姜潔等［17］研究發現青年首發抑郁癥患者血清TGF-β1 水平低于對照組，本研究結果與之相似，但兩組TGF-β1整體水平與本研究相比均存在一定的差異，可能與研究人群的年齡、性別構成等有關。同時本研究發現血清CRP 水平在病例組與對照組之間沒有顯著差異，與ROMMEL 等［18］研究結果不同，可能是由于后者研究對象來自于軀體疾病人群，未充分控制混雜因素。兩組血清IP-10 水平未發現顯著差異，可能由于其表達在外周與中樞之間存在差異，或者是因為動物與人的種屬和個體之間的生物學差異，從動物實驗結果外推到人受到一定的限制。

表1 兩組一般人口學資料比較Table 1 Comparison of general demographic information between two groups

表2 兩組血清指標比較〔M（P25，P75），mg/L〕Table 2 Comparison of serum indexes between two groups

表3 兩組人群童年期創傷各維度得分比較〔M（P25，P75），分〕Table 3 Comparison of the subscale scores of the Childhood Trauma Questionnaire-Short Form between two groups

表4 抑郁癥患病風險的多因素Logistic 回歸分析賦值表Table 4 Assignment for variables possibly associated with the risk of depression in adulthood analyzed using the Logistic regression

表5 抑郁癥發病風險的多因素Logistic 回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of the relationships of serum TGF-β1 levels，and childhood trauma（emotional abuse，physical abuse，sexual abuse and emotional neglect） with the risk of depression in adulthood

與對照組相比，抑郁癥患者存在更嚴重的童年期創傷經歷，這與大多數研究結果一致［6-7］。情感虐待對于抑郁癥發病風險的影響最為嚴重，其次為軀體虐待、性虐待和情感忽視。有研究表明，童年期經歷情感虐待的抑郁癥患者更容易出現焦慮、絕望、自卑自責等心理癥狀［19］；情感忽視、軀體虐待、性虐待經歷對抑郁癥患者軀體化癥狀較為明顯［20-21］。亦有Meta 分析發現，情感虐待對成人抑郁癥有較強的預測作用［22］。童年期的創傷經歷可能通過影響認知功能，產生負性認知偏差從而增加抑郁癥的發病風險［5］。根據本研究結果推測，可能抑郁癥患者在童年期更為頻繁地遭受情感虐待，容易產生負性認知模式，從而增加成年期抑郁癥的發病風險。關注兒童青少年身心健康，預防創傷性事件的發生對于控制抑郁癥的發病率有重要意義。

本研究采用病例對照研究，進一步探索了抑郁癥發病的風險因素，為抑郁癥發病機制研究提供了一定的理論參考依據。另外，本研究存在一定的局限性：樣本量有待增加，代表性受到一定限制。在今后研究中可進一步擴大樣本量。為了進一步探索血清學指標與抑郁癥癥狀嚴重程度的關系，應對病例組治療前后的變化進行比較，為抑郁癥的發病機制提供更可靠的理論依據。

作者貢獻：潘玉立進行文章構思與設計、統計學結果分析、撰寫論文；曾烜、張盛潔、陳鳳蘭進行研究實施、資料收集整理；林秀金、郁繆宇進行質量控制與文章修訂；吳俊端進行文章審校，并對文章整體負責。

本文無利益沖突。