有機催化，打造新世界的“魔棒”
——簡介2021年諾貝爾化學獎

○趙皆冀

2021年10月6日，瑞典皇家科學院宣布將2021年諾貝爾化學獎授予本杰明·李斯特（Benjamin List）和戴維·麥克米倫（Da?vid MacMillan），因為他們在“發展不對稱有機催化”方面做出了卓越的貢獻。有機催化這一工具對藥物研究等領域產生了巨大影響，并使化學學科更加“綠色”。

催化劑的定義及發現過程

化學反應無處不在，世界就是由無數的化學反應構成的。我們為什么會長大？這是因為我們從外界吸收各種物質，再在體內經過各種化學變化，生成我們的肌肉、骨骼等，我們才能慢慢長大。自然界的動植物的生長發育也是一樣。還有，我們日常所用的東西，沒有一樣能離開化學反應。它們不僅是化學反應的產物，還在不斷進行著各種化學反應，比如食物會變質，鐵會生銹等。

19 世紀，化學家們探索不同的化學反應時，有了一些奇怪的發現。比如把銀和過氧化氫放在燒杯中，過氧化氫突然開始分解成水和氧氣，但啟動這一過程的銀似乎完全不受反應的影響。1835 年，瑞典著名化學家Jacob Berzelius 發現了其中一個規律，并寫道：有一種新的“力量”可以“引起化學活動”。他列舉了幾個例子來說明只有一種物質的存在才會引發化學反應，表示這種現象比之前認為的要普遍得多。他認為這種物質具有催化力，并把這種現象本身稱為催化。

初中課本上這樣定義催化劑：在化學反應里能改變（加快或減慢）其他物質的化學反應速率，而本身的質量和化學性質在反應前后（反應過程中會改變）都沒有發生變化的物質叫做催化劑，又叫觸媒。

催化劑在自然界的存在非常普遍。例如，我們的身體就包含數以千計的酶類催化劑，它們可以分解出生命所必需的分子，可以用來構建賦予生命形狀、顏色和功能的分子復合物。化學家們分離出這些化學杰作——酶類催化劑時，他們只是羨慕地看著它們。在他們自己的工具箱中，用于分子構造的“錘子”和“鑿子”都是鈍的、不可靠的。所以當他們復制自然產生的物質時，往往會產生大量不必要的副產品。

自Jacob Berzelius 時代以來，化學家們已經發現了多種催化劑。催化劑因而被稱為化學家的“基本工具”。化學家們添加到“工具箱”中的每一個新“工具”都提高了分子結構的精確度。這給人類帶來了巨大好處，創造出了我們日常生活中千萬種不同的新物質，如藥品、塑料、香水和食品調味料等。據估計，在某種程度上，全球35%的GDP 涉及化學催化。

金屬和酶類催化劑的弊端

長期以來，研究人員認為，原則上只有兩種催化劑可用：金屬和酶。金屬通常是很好的催化劑，但也存在一些問題，比如對氧氣和水非常敏感。因此，為了使它們發揮作用，需要沒有氧氣和水分的環境。實驗室中，實現某些金屬催化劑所要求的無氧、無濕條件相對簡單，但在這樣的條件下進行大規模的工業生產是復雜的，很難實現。此外，許多金屬催化劑是重金屬，對環境有害。

所有生物體內都有成千上萬種不同的酶，它們驅動生命所必需的化學反應。很多酶并肩工作，當一個酶完成反應后，另一個酶就會取而代之。通過這種方式，它們以驚人的精確度構建復雜分子，如膽固醇、葉綠素等。由于很多酶都是不對稱催化的“專家”，原則上總是形成鏡像。即在化學構造過程中，許多分子存在于兩種變體中，一種是另一種的鏡像。互為鏡像的分子有某些完全不同的性質。例如，檸檬烯分子有一種檸檬氣味，而它的鏡像聞起來像橙子。然而，化學家往往只想要鏡像中的一個分子。特別是在生產藥品時，許多藥物都包含分子的鏡像，其中一種是活性的，而另一種有時會產生不良影響。一個災難性的例子是20 世紀60 年代的沙利度胺丑聞，沙利度胺藥物的一個鏡像導致數千個發育中的人類胚胎嚴重畸形。

跳出固有思維，研發新“魔棒”

本杰明·李斯特和戴維·麥克米倫此次被授予2021 年諾貝爾化學獎，是因為他們成功超越了催化劑只有金屬和酶這兩大類的這一成見，為化學家奮斗幾十年的問題找到了一個巧妙的解決方案。

在研究催化抗體的過程中，本杰明·李斯特跳出常規思考：氨基酸必須是酶的一部分才能催化化學反應嗎？一個氨基酸或其他類似的簡單分子能做同樣的工作嗎？為此，他測試了一種名為脯氨酸的氨基酸是否能催化化學反應。實驗結果證明，脯氨酸不僅是一種高效的催化劑，而且可以驅動不對稱催化。在兩種可能的鏡像中，其中一種鏡像的形成要比另一種更常見。

本杰明·李斯特發現脯氨酸可能具有巨大潛力。與金屬和酶相比，脯氨酸是化學家夢寐以求的工具。它是一種非常簡單、便宜、環保的分子。2000 年2 月，當發表他的發現時，他將有機分子的不對稱催化描述為一個擁有很多機會的新概念，“這些催化劑的設計和篩選是我們未來的目標之一”。

在加州北部，戴維·麥克米倫也在朝著同樣的目標努力。戴維·麥克米倫在哈佛大學時曾致力于利用金屬改善不對稱催化。這是一個吸引了大量研究人員關注的領域，但戴維·麥克米倫發現，金屬催化劑很容易被水分破壞，很少用于工業。他開始思考原因，最后得出的結論是，如果他正在開發的化學工具要有用，他需要重新思考。所以他搬到加州大學伯克利分校后，丟下了金屬，開始嘗試開發一種更耐用的催化劑，即簡單的有機分子。

戴維·麥克米倫認為，一個有機分子要催化感興趣的反應，就必須能夠形成亞胺離子。他選擇了幾個具有正確性質的有機分子，然后測試了它們。正如他所希望和相信的那樣，這一招非常奏效。一些有機分子在不對稱催化方面也很出色，在兩種可能的鏡像中，其中一種占據了產物的90%以上。

當戴維·麥克米倫準備發表他的研究結果時，他意識到他發現的催化概念需要一個名字。事實上，研究人員以前已成功利用小的有機分子催化化學反應，但這些都是孤立的例子，沒有人意識到這種方法可以推廣。戴維·麥克米倫想找一個術語來描述這種方法，這樣其他研究人員就會明白還有更多的有機催化劑有待發現。因此他選擇了“有機催化”這個詞。

2000 年1 月，就在本杰明·李斯特發表他的發現之前，戴維·麥克米倫將自己的手稿提交給了一家科學雜志準備發表。引言中提到，“在此，我們介紹了一種新的有機催化策略，我們希望它能適應一系列的不對稱轉化”。

為什么之前沒有人提出這個簡單、綠色、廉價的不對稱催化概念呢？答案有很多，一個原因就是簡單的想法往往是最難想象的，我們容易被先入為主的觀念所羈絆。本杰明·李斯特和戴維·麥克米倫的成功恰恰就是敢于打破先見的桎梏。

有機催化應用蓬勃發展

自2000 年以來，不對稱有機催化應用領域幾乎可以比作淘金熱。李斯特和麥克米倫在該領域保持領先地位，設計了大量廉價且穩定的有機催化劑，用于驅動各種化學反應。

以前，在化工生產過程中，每一個中間產物都需要分離和提純，否則副產品的體積會很大，這導致在化學結構的每一步都有一些物質流失。而有機催化劑相對來說，可以大大減少化學制造中的浪費。

藥物研究往往需要不對稱催化，因而有機催化已經對藥物研究產生了重大影響。利用有機催化，研究人員現在可以相對簡單地制造大量不同的不對稱分子，例如可以人工生產具有潛在療效的物質，否則只能從稀有植物或深海生物中少量分離出來。在制藥公司，這種方法也被用來簡化現有藥品的生產，例如用于治療焦慮和抑郁的帕羅西汀，以及用于治療呼吸道感染的抗病毒藥物奧司他韋等。