系統性紅斑狼瘡顱內微結構的擴散峰度成像研究

張志艷，王育凱，沈智威，楊忠現，李驪，吳仁華

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種原因不明的慢性復發-緩解性自身免疫性疾病，可導致多個靶器官的損害，當合并中樞及周圍神經系統受累時，稱為神經精神狼瘡(neuropsychiatric SLE,NPSLE)，致死率和致殘率較高[1]。NPSLE患者的臨床表現多樣，其中，認知功能障礙的發生率較高[2]，其起病通常較隱匿，以致早期診斷率較低，造成患者生活質量長期低下，也給社會和家庭帶來沉重負擔。因此，探討SLE患者認知功能障礙的相關機制，對臨床的早期診斷和治療具有非常重要的意義。近年來，常規MRI及功能MRI技術已越來越多地運用于臨床，對于揭示NPSLE的發病機制發揮了較大作用。其中，擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)是近年發展起來的一種相對新的功能成像技術，可以較好的顯示顱內灰、白質的微觀結構，有助于人們進一步從病理生理的角度解釋腦組織微結構的變化[3]。本研究利用DKI技術評估SLE患者顱內微結構的變化，并與相關臨床資料進行相關性分析，旨在探討SLE患者出現認知功能障礙的可能機制。

材料與方法

1.病例資料

將43例SLE患者分為兩組：NPSLE組22例，男4例、女18例，平均年齡(31.3±14.5)歲；無神經精神癥狀的non-NPSLE組21例，男2例、女19例，平均年齡(29.9±12.3)歲。另外，選擇20例性別和年齡與上述兩組患者相匹配的健康志愿者(healthy control，HC)作為對照組，男2例、女18例，平均年齡(29.5±7.7)歲。

所有SLE患者均符合1997年美國風濕病協會(ACR)SLE分類標準[4]，并除外高血壓、糖尿病、腦卒中、感染、尿毒癥及藥物等原因導致的腦損害以及其它非特異性腦部異常。22例NPSLE患者的神經精神癥狀包括癲癇(8例)、嚴重頭痛(5例)、中風(3例)、多發性周圍神經病變(2例)、急性認知功能障礙(1例)、焦慮(2例)和脊髓炎(1例)。本研究獲得汕頭大學醫學院倫理委員會審核批準，所有受試者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

評估所有SLE患者的病程和用藥量。病程定義為患者出現SLE相關癥狀到進行MRI檢查之間的時間。藥物的評估為患者病程內所使用的糖皮質激素及免疫抑制劑的總量，每例患者每天使用(口服和靜脈注射)的糖皮質激素量與療程之積為該患者所使用的糖皮質激素的總量，并將其轉化為強的松的當量劑量。采用系統性紅斑狼瘡活動指數(systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)評分法對病情的活動程度進行評分，當SLEDAI≥8認為病情處于活動期。使用簡易智能評定量表(mini-mental state examination,MMSE)、(北京版)蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)對所有研究對象的認知功能進行評估，MMSE評分≥24分、MoCA評分≥26分為認知功能異常[5-6]。

2.MRI檢查方法

使用GE HDxT 3.0T磁共振掃描儀和8通道頭線圈，被檢者取仰臥位、頭先進。掃描序列包括常規序列[T1WI、T2WI、FLAIR T2WI)及DKI]。DKI掃描參數：TR 4500 ms，TE 84.1 ms，視野240 mm×240 mm，激勵次數1，矩陣128×128，層厚5 mm，層數20，b值取0、1000和2000 s/mm2，在15個方向施加擴散敏感梯度，掃描時間為3 min 5 s。

3.圖像后處理

掃描完成后，利用GE ADW 4.6工作站，通過Functool 軟件對DKI原始圖像進行分析處理，構建平均峰度(mean kurtosis，MK)圖。在橫軸面MK圖中選取基底節區層面，在雙側大腦半球內的4個部位手動勾畫ROI(圖1)，包括雙側扣帶回后部(posterior cingulate gyrus,PCG)、雙側背側丘腦(dorsal thalamus,DT)、雙側豆狀核(lentiform nucleus,LN)及雙側腦室后角旁白質區(posterior horn of the lateral ventricle paratrigonal white matter,PWM)。ROI大小均為20 mm2，每個部位測量3次，取3次測量值的平均值。測量時注意避開腦室和腦溝等區域，避免運動偽影、部分容積效應和磁化率等因素的影響。

4.統計學方法

采用Levene檢驗對計量資料進行方差齊性檢驗。采用卡方檢驗比較3組間性別的差異。采用雙獨立樣本t檢驗比較患者的SLEDAI評分、用藥量及病程(若方差不齊則采用t’檢驗)。采用Welch方差分析比較3組間年齡、受教育年限、MMSE評分及MoCA評分的差異，若差異有統計學意義，則進一步采用Games-Howell法進行均數的組間多重比較。采用協方差分析比較經校正年齡及用藥量后的3組MK值，若差異有統計學意義，則進一步采用LSD-t法進行均數的組間多重比較。采用Spearman秩相關法評估MK值與MMSE、MoCA評分的相關性。采用錯誤檢出率(false discovery rate,FDR)方法來校正P值。使用SPSS 21.0和R3.2.1軟件對數據進行統計學分析，以P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1.臨床資料的比較

三組研究對象均順利完成了整個實驗過程。三組患者臨床資料的比較結果見表1。三組間年齡、性別和受教育程度的差異均無統計學意義(P>0.05)；NPSLE組、non-NPSLE組的SLEDAI評分、病程及用藥量無統計學意義(P>0.05)。三組間認知功能評分的總體差異有統計學意義(P<0.05)。進一步采用Welch法進行組間兩兩比較，結果顯示：與HC組相比，兩組患者的MMSE和MoCA評分均降低，差異均具有統計學意義(P<0.05)；兩個患者組之間MMSE和MoCA評分的差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 三組間臨床資料的比較

表2 三組中各ROI的MK值及組間比較

表3 三組之間MK值的比較

2.患者的影像學表現

22例NPSLE患者異常的頭顱MRI主要表現為：①腦出血改變，以出血時間不同而表現不同，多數為T1WI、T2WI高信號。②腦萎縮改變，表現為局限性或彌漫性腦溝、腦池加深，腦室擴大。③腔隙性腦梗死改變，腦實質內出現T1WI低信號，T2WI高信號灶，病灶直徑多在5～15 mm。其中，有3例患者表現為腦出血(1例為腦干出血，2例為額、顳葉出血)，4例患者表現為單發或多發的腔隙性腦梗死灶，5例患者表現不同程度的腦萎縮。21例Non-NPSLE患者有2例表現輕度腦萎縮。20例HC組頭顱MRI均無異常發現，8個感興趣區均無異常發現。

3.MK值的比較

三組中各ROI的MK值及組間比較結果見表2～3、圖2。與HC組比較，NPSLE組和non-NPSLE組在雙側PCG和左側DT的MK值降低(P<0.05)；而兩組患者之間各感興趣區的MK值的差異均無統計學(P>0.05)。

4.感興趣區MK值與認知功能評分的相關性

各ROI的MK值與認知功能評分的相關性分析結果見表4。雙側PCG的MK值與MoCA評分呈正相關(圖3)，其它ROI的MK值與MMSE和MoCA之間均無顯著相關性(P>0.05)。

討 論

DKI是在擴散加權成像(diffusion weighted im-aging,DWI)與擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)的基礎上進一步研究組織微觀結構的變化，用于探查非高斯分布的水分子擴散特性[7-8]。近年來，DKI已初步應用于臨床研究，在老齡化、神經退行性變、腦中風、腦腫瘤等方面取得了一些初步進展，顯示了其顯著的臨床應用前景[9-10]。然而，據我們所知，目前較少有應用DKI技術進行SLE患者顱內微結構方面的相關研究。DKI可同時獲得包括DTI、DWI在內的多個參數，MK是其中最重要的一個，定義為所有梯度方向的擴散峰度平均值，其大小取決于組織微結構的復雜程度，不依賴組織結構的空間方位[11-12]。相較于FA，MK可以更加敏感并且特異性的顯示病灶的微結構信息。而在以往的研究中，大部分研究者使用FA值評估腦白質微細結構的損傷[13-15]。

圖1 DKI感興趣區的定位層面，分別在雙側PCG、DT、LN和PWM處勾畫ROI。a)DKI圖(b=0s/mm2)；b)MK圖。 圖2 三組中8個感興趣區的MK值的條形圖，顯示NPSLE組和non-NPSLE組的雙側PCG和左側DT的MK值較對照組明顯降低。R代表右側，L代表左側。

圖3 相關性分析散點圖。a)MoCA評分與右側PCG的MK值呈正相關；b)MoCA評分與左側PCG的MK值呈正相關。

表4 感興趣區MK值與認知功能評分的相關性

本研究發現NPSLE組及non-NPSLE組MK值在雙側PCG明顯降低，提示這兩組患者微結構的完整性受到損傷。MK值的降低與神經元的減少、髓鞘和軸索的退變有關[16,3]。相關研究表明，NPSLE的發病機制主要由小血管炎介導，這些顱內血管的炎癥導致血管病變，引起局灶性低灌注及微梗死，最終引起神經元的損傷和代謝異常[13]。另外，由于本研究中大部分患者使用免疫抑制劑和激素治療，這改變了顱內水分子的濃度，因此治療對中樞神經系統微結構的改變可能也起了一定作用[14]。本研究發現兩組患者的MK值差異無統計學意義，提示non-NPSLE患者雖然沒有發生神經精神癥狀，但是也出現顱內微結構的損傷。

在評估的這些部位中，NPSLE組和non-NPSLE組患者PCG的微結構異常改變是最明顯的，尤其是NPSLE組。在我們以往報道中[17]，采用磁共振頻譜發現PCG的代謝物濃度出現異常改變，本研究結果也進一步驗證了這一發現。筆者分析可能的原因：第一， PCG鄰近大腦前動脈及大腦后動脈，炎性因子容易附著于其血管壁上，使PCG受到損傷[18]；第二，PCG的腦血流量和代謝率較高，這種高代謝進而加速了它的損傷[18]；第三，PCG是靠近側腦室，側腦室血腦屏障不完整，比較容易受到炎性細胞的浸潤[19]。

本研究發現SLE患者的MMSE、MoCA評分有不同程度的降低，NPSLE組下降更明顯，這反映了所有的SLE患者出現一定的認知功能障礙，尤其是NPSLE組。本實驗進一步評估了所選感興趣區的MK值與認知功能評分的相關性，發現雙側PCG的MK值與MoCA評分呈正相關，這也說明SLE患者認知功能的減退與PCG微結構的異常改變有關。PCG是邊緣葉的重要組成部分，對認知功能的調控起著重要作用[18-20]。目前，已經有研究人員發現在神經精神類疾病，如抑郁癥、神經分裂癥及阿爾茨海默病，PCG的結構和功能都受到一定的損傷[18,21]，但對于SLE，尚沒有類似的發現。本研究結果則提示了SLE患者出現認知功能減退，在一定程度上可能是由PCG的損傷導致的。當然，這還需更多后續的研究去進一步論證。

綜上所述，DKI技術可有效評估NPSLE和non-NPSLE患者顱內微結構的損傷，SLE患者即使未出現神經精神癥狀也會出現腦實質微結構的改變；SLE患者出現認知功能減退，在一定程度上可能與PCG微結構的異常改變有關。