血清免疫球蛋白及補體C3、C4水平與高血壓性腦出血患者預后的關系

吳 亮, 劉 明

(寧德師范學院附屬寧德市醫院 神經外科，福建 寧德 352100)

高血壓是我國重要的公共衛生問題之一。流行學數據顯示[1-2]，我國高血壓發病率呈逐年升高趨勢，這導致臨床收治的與高血壓相關心腦血管疾病患者有所增加。高血壓性腦出血(hypertlensive intracebral hemorrhage, HICH)是常見的高血壓相關疾病[3]。HICH是指具有明確高血壓病史的患者，在基底核、腦室、丘腦、小腦等部位突然發生腦實質出血，并排除外傷及其他繼發性腦出血。當前缺乏對HICH有效的治療方案，且存活患者也將遺留不同程度的神經功能缺損，導致HICH致殘率、致死率均較高。盡早評估預后，并采取針對性手段，對于改善患者預后、提高患者救治成功率有重要意義。受HICH病情變化迅速及HICH預后影響因素眾多等影響，臨床醫師多難以僅憑經驗在早期判斷患者預后情況。已有研究表明[4]，免疫與腦損傷患者病情密切相關。且有研究提示[5]，HICH患者血腫周圍存在以Toll樣受體-4表達上調介導免疫反應。細胞免疫、體液免疫是人體兩大特異性免疫，當前關于細胞免疫的研究較多，而本文就體液免疫在HICH患者中的表達情況及其對預后的影響加以探究，以期輔助臨床預后評估。研究結果如下。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2019年6月至2020年6月我院收治的150例HICH患者作為研究對象。男88例，女62例，平均年齡(53.82±6.82)歲，發病至接受救治時間0.5～22小時，平均(6.23±2.04)小時。所有患者根據發病3個月后改良Rankin量表評分(Modified Rankin Scale，mRS)劃分為預后良好組(mRS評分≤2分)97例和預后不良組(mRS評分>2分)53例。另擇同時期體檢正常的30例健康人作為對照組，男18例，女12例，平均年齡(54.73±6.43)歲。納入標準：(1)均符合《自發性腦出血診斷治療中國多學科專家共識》[6]中診斷標準，且均經影像學手段提示典型出血部位并排除其他腦血管病變；(2)臨床資料完整；(3)首次發病，且發病24h內得到救治；(4)均在我院進行治療，無中途轉入者；(5)患者或患者家屬均知情，并簽署知情同意書。排除標準：(1)既往卒中；(2)臨床史或家族史精神疾病患者；(3)發病前合并肢體功能障礙、神經系統功能缺損；(4)先天性免疫缺陷；(5)發病1個月內手術史、感染史、輸血史；(6)既往頭顱手術史、創傷史，及合并腫瘤者。本研究獲醫學倫理委員會批準。

1.2方法 所有患者入院第1天開始完善各項檢查，包括格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale, GCS)評分、腦卒中神經缺損程度的量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)評分、收縮壓、舒張壓，并保存CT、MRI等影像學檢查結果，記錄血腫量。所有患者在入院第1、3、11天清晨抽取肘靜脈血，對照組僅在入院第1天抽取1次空腹肘靜脈血，所有血液標本加抗凝并離心制取血清標本，-70 ℃下保存待測；取血清標本上AU640全自動生化分析儀(Olympus，日本)，免疫透射比濁法測定血清中免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及補體C3、C4水平。

2 結 果

2.1HICH患者臨床資料 預后不良組與預后良好組在基線收縮壓、舒張壓上比較差異均無統計學意義(P>0.05)；但預后不良組GCS評分低于預后良好組(P<0.05)，NIHSS評分、血腫量、WBC高于預后良好組(P<0.05)。見表1。

表1 不同預后HICH患者臨床資料

2.2不同受試者體液免疫水平比較 3組受試者體液免疫IgG、IgM及補體C3、C4水平比較差異有統計學意義(P<0.05)，預后不良組、預后良好組IgG、IgM及補體C3、C4水平均低于對照組(P<0.05)，預后不良組IgG、IgA、IgM及補體C3、C4水平均低于預后良好組(P<0.05)。見表2。

表2 3組免疫球蛋白及補體C3、C4水平比較

2.3不同預后HICH患者體液免疫水平變化 2組患者均第3 d血清IgG、IgM水平下降至最低；組間、同時點比較，預后不良組第1、3 d血清IgG、IgM、C3、C4均低于預后良好組(P<0.05)，預后不良組第11 d血清補體C3、C4均高于預后良好組(P<0.05)。2組IgG、C3、C4的組間、不同時點及組間和不同時點的交互作用均有統計學意義(P<0.05)，不同時間、組別的IgM比較差異有統計學意義(P<0.05)，IgA水平無變化(P>0.05)。見表3。

表3 不同預后HICH患者免疫球蛋白及補體C3、C4水平變化

2.4IgG、IgM、C3、C4與GCS評分、NIHSS評分、血腫量、WBC的相關性分析 IgG、IgM、C3、C4水平與GCS評分均呈正相關(P<0.01)；IgG、IgM、C3、C4水平與NIHSS評分、血腫量及WBC呈負相關(P<0.01)。見表4。

表4 體液免疫指標與GCS、NIHSS評分、血腫量及WBC的相關性分析

3 討 論

本研究顯示，與預后良好組比較，預后不良組基線GCS評分降低，NIHSS評分、血腫量增加。GCS評分常被用于預測HICH遠期預后及再出血風險，NIHSS評分顯示患者神經缺損程度，GCS、NIHSS評分與血腫量、腦損傷程度密切相關，血腫量越高、腦實質損傷范圍越大，導致意識障礙程度加大、神經系統受損程度加深[7-9]。HICH患者形成的血腫不僅引發神經細胞、神經膠質細胞直接損傷的原發性腦損傷，還因不斷擴大的血腫體積誘發一系列的免疫炎癥反應，促進神經細胞的死亡、加重血腦屏障損害[10-11]。炎癥反應在腦損傷中的作用機制已有諸多研究。炎癥反應被認為參與了腦出血的生理病理機制，在腦出血血腫內部及周圍存在著中性粒細胞、巨噬細胞滲出和小膠質細胞的快速活化為特征的炎性反應[12-13]，各信號通路通過加劇組織氧化損傷、促進血腦屏障開放、介導凝血反應等加重病情。既往認為中樞神經屬于“免疫特區”，但隨著認識的加深，當前認為免疫應答和調節參與了神經系統損傷。本組案例結果顯示，與正常人比較，HICH患者IgG、IgM及補體C3、C4水平均顯著下降，而基線體液免疫與能有效反應HICH患者腦損傷程度和評估預后的基線GCS評分、NIHSS評分、血腫量及WBC均呈一定的相關性。

HICH患者早期存在著免疫抑制。這是因為機體受創傷及手術刺激的影響，處于高分解代謝的應激狀態，消耗性下降及炎癥時相關酶水解作用加強，從而表現為HICH患者體液免疫受到抑制。與預后良好組相比，預后不良組應激反應更為激烈，抑制作用也更為明顯。因交感神經、丘腦直接參與了免疫調控[14]，隨著腦出血導致患者腦組織損傷、壞死擴大，產生的缺血、缺氧環境又會導致神經內分泌系統紊亂、免疫調節網絡失衡以及破壞細胞膜而導致免疫球蛋白合成增多。本研究也觀察到預后良好組、預后不良組患者均在第3 d出現IgG、IgM水平的上升。受損組織釋放的水解酶、細胞壞死后釋放的線粒體等都可激活補體，而補體C3、C4的過度激活會導致血管壁的連續性受損而增加血管通透性，補體C3、C4裂解片段C3b、C4b附著于細胞表面并促進巨噬細胞吞噬[15]。本研究結果顯示，HICH患者在第3天便開始出現補體C3、C4的過度激活。相較于預后良好組，預后不良組免疫球蛋白及補體C3、C4變化更為明顯，即預后不良組體液免疫抑制或激活程度更為明顯。這可能是因為，免疫過度抑制會降低患者抵抗外界病原菌能力而增加感染風險，免疫過度激活又會破壞血泡屏障、促進巨噬細胞吞噬、增加細胞毒性而損害神經元并誘發全身性炎癥反應。這提示，臨床對于基線體液免疫受到抑制更為嚴重的HICH患者要尤為重視其不良預后的發生，此外，是否能夠通過免疫制劑降低患者免疫抑制程度以提高患者預后，則需要后續研究。

綜上所述，HICH患者體內存在體液免疫抑制，血清免疫球蛋白及補體C3、C4水平均低于正常人水平，且HICH不良預后患者體液免疫抑制或激活程度高于預后良好患者。受HICH影響因素眾多，臨床對于HICH的預后評估需要多方面的評價，本研究僅對體液免疫對HICH患者預后價值加以分析，細胞免疫對于HICH的預后是否也有相似的價值，則需要進一步的研究。此外，本研究除選擇樣本較少可能導致的統計學偏差外，本研究中以mRS評分劃分患者預后效果，未對出血部位、治療方式、血腫量不同的HICH患者做更細致的研究，這有待于大樣本、多中心的研究。