中國實效性隨機(jī)對照試驗研究現(xiàn)狀

呂志杰 吳 麗 李秋爽 劉 姍

1 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院，310000 浙江 杭州； 2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，310006 浙江 杭州

實效性隨機(jī)對照試驗(pragmatic randomized controlled trial，pRCT)又稱為實用性隨機(jī)對照試驗，是在真實臨床醫(yī)療環(huán)境下，采用隨機(jī)、對照的方式，比較不同干預(yù)措施的治療結(jié)果(包括實際效果、安全性和成本等)的研究[1]。傳統(tǒng)RCT為保證研究的高度一致性，對納入的研究對象及干預(yù)措施有著嚴(yán)格的控制，其關(guān)注的重點(diǎn)是臨床診療措施帶來的效力[2]。與傳統(tǒng)RCT相比，pRCT更關(guān)注醫(yī)療干預(yù)措施在常規(guī)臨床實踐中的效果，并為醫(yī)療衛(wèi)生決策提供依據(jù)[3]；其作為一種靈活的臨床研究方法，在國外已被認(rèn)可并較多的應(yīng)用于臨床[4-5]。近年來，pRCT在國內(nèi)也逐步被接受、應(yīng)用，并產(chǎn)出一系列學(xué)術(shù)成果[6-8]。本研究在已有研究的基礎(chǔ)上，運(yùn)用CiteSpace軟件從文獻(xiàn)計量學(xué)角度探討pRCT在我國的實施現(xiàn)狀及研究熱點(diǎn)趨勢，以期為臨床研究提供借鑒與思考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

中文文獻(xiàn)以中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)來源，英文文獻(xiàn)以Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)來源，檢索自建庫以來至2021年7月31日國內(nèi)學(xué)者發(fā)表的pRCT相關(guān)文獻(xiàn)，下載全部題錄為數(shù)據(jù)集。中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫檢索策略如下：主題=“實效性隨機(jī)對照” or “實用性隨機(jī)對照” or“實用性臨床研究”or“實效性臨床研究”or“實效性臨床試驗”，文獻(xiàn)類型限定為“期刊”。Web of Science檢索策略如下：Topic= “pragmatic randomized controlled trial” or “pragmatic randomised controlled trial” or “pragmatic RCT”，文獻(xiàn)類型限定為“article” or “review”，語種限定為“英文”，國家/地區(qū)限定為“PEOPLES R CHINA”。

1.2 數(shù)據(jù)處理

中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻(xiàn)通過NoteExpress軟件去重，剔除新聞、報道以及與本研究主題不相關(guān)的文獻(xiàn)后，導(dǎo)出題錄為refworks-CiteSpace格式，并應(yīng)用CiteSpace知識圖譜軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換。Web of Science導(dǎo)出的文獻(xiàn)直接通過CiteSpace軟件進(jìn)行去重與數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。對去重轉(zhuǎn)換后的文獻(xiàn)進(jìn)行同義詞合并后，對國內(nèi)外期刊pRCT相關(guān)文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類與突變分析，繪制可視化知識圖譜，直觀呈現(xiàn)實效性隨機(jī)對照試驗在國內(nèi)的研究熱點(diǎn)。

CiteSpace軟件具體參數(shù)設(shè)置如下：時間分區(qū)設(shè)置為1年；節(jié)點(diǎn)選擇“keyword”；演算時閾值(Top N per slice)選擇為50，即抽取每個時間片段出現(xiàn)頻次較高的50項數(shù)據(jù)；圖譜裁剪(pruning)選用pathfinder和pruning sliced networks。在關(guān)鍵詞聚類網(wǎng)絡(luò)中，CiteSpace依據(jù)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和聚類的清晰度計算模塊值(Q)和平均輪廓值(S)，Q>0.3代表劃分的結(jié)構(gòu)合理，S>0.5代表聚類合理[9]。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

本研究在中文數(shù)據(jù)庫共檢索到文獻(xiàn)147篇，通過NoteExpress軟件對中文數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)題錄去重，剔除新聞、報道以及與本研究主題不相關(guān)的文獻(xiàn)后，最終79篇中文文獻(xiàn)納入分析。在Web of Science數(shù)據(jù)庫共檢索到文獻(xiàn)117篇，導(dǎo)入CiteSpace去重處理后，剩余117篇納入最終研究。

2.2 文獻(xiàn)發(fā)表年代分布

文章的發(fā)文量是衡量某個領(lǐng)域發(fā)展的重要指標(biāo)之一，可從一定程度上反映相應(yīng)領(lǐng)域知識的變化情況。截止到2021年7月，我國關(guān)于pRCT共發(fā)表中英文文獻(xiàn)196篇，最早發(fā)表pRCT相關(guān)的中文文獻(xiàn)和英文文獻(xiàn)分別在2002年和2008年，兩者均呈逐年增長趨勢。其中，2013年中英文文獻(xiàn)發(fā)文量總體持平；英文文獻(xiàn)于2014年發(fā)文量超越中文文獻(xiàn)，并呈快速增長趨勢，至2020年英文文獻(xiàn)發(fā)文量已達(dá)22篇。見圖1。

圖1 我國實效性隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)的年代分布

2.3 文獻(xiàn)期刊分布

79篇中文文獻(xiàn)發(fā)表在44種期刊上，載文量2篇及以上的期刊有13種，共刊載48篇pRCT文章，占比60.76%。13種中文期刊中，9種期刊為核心期刊(占比69.23%)，發(fā)文量最多的前5位期刊分別是《中華中醫(yī)藥雜志》(8篇)，《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》(7篇)、《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》(7篇)、《世界中醫(yī)藥》(4篇)、《中國中藥雜志》(4篇)。

117篇英文文獻(xiàn)發(fā)表在71種期刊上，載文量2篇及以上的期刊有15種，刊載61篇pRCT文章，占比52.14%。15種期刊中，影響因子最高的前5位期刊分別為《New England Journal of Medicine》(IF=91.245)、《JAMA Internal Medicine》(IF=21.873)、《PLOS Medicine》(IF=11.069)、《Cochrane Database of Systematic Reviews》(IF=9.266)、《Addiction》(IF=6.526)；發(fā)文量最多的前5位期刊分別是《BMJ Open》(16篇)、《Trials》(13篇)、《Medicine》(7篇)、《Addiction》(3篇)、《New England Journal of Medicine》(2篇)。

2.4 研究熱點(diǎn)分析

2.4.1 作者合作和機(jī)構(gòu)分析

作者合作知識圖譜能夠反映核心作者群以及作者間的合作情況，機(jī)構(gòu)合作情況可展現(xiàn)某一領(lǐng)域的研究力量分布[10]。已發(fā)表中英文pRCT相關(guān)文獻(xiàn)的作者分別有325人和3 121人，其中英文文獻(xiàn)發(fā)文量最高的分別為謝雁鳴(7篇)和TAI HING LAM(10篇)，中介中心性均為0；核心人員數(shù)量少，且已有研究人員在發(fā)文量和影響力上有待進(jìn)一步加強(qiáng)。見圖2。

圖2 中英文文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)知識圖譜

機(jī)構(gòu)的分布情況可以反映各個機(jī)構(gòu)對該領(lǐng)域的關(guān)注程度。分析顯示分別有151家和889家研究機(jī)構(gòu)發(fā)表過中英文pRCT相關(guān)研究文獻(xiàn)。中文文獻(xiàn)的研究機(jī)構(gòu)間合作較低，發(fā)文量最多的為中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，共7篇，但中介中心性為0。見圖3。

圖3 中文文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)知識圖譜

英文文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)間合作緊密度較強(qiáng)，發(fā)文量最多的機(jī)構(gòu)為香港大學(xué)(發(fā)文量34篇，中介中心性為0.34)，其次為北京大學(xué)(發(fā)文量13篇，中介中心性為0.07)，說明香港大學(xué)和北京大學(xué)在實效性隨機(jī)對照研究領(lǐng)域在國內(nèi)具有較強(qiáng)的影響力。見圖4。

圖4 英文文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)知識圖譜

2.4.2 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

通過CiteSpace對2002—2021年7月間發(fā)表的中英文文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析顯示，中文文獻(xiàn)共得到257個節(jié)點(diǎn)，522條連接線，網(wǎng)絡(luò)密度為0.016；英文文獻(xiàn)共得到798個節(jié)點(diǎn)，3 064條連接線，網(wǎng)絡(luò)密度為0.010。除本文主題“實效性隨機(jī)對照研究”“隨機(jī)對照研究”外，中文文獻(xiàn)中“真實世界研究”“臨床試驗”出現(xiàn)頻次最多，其中心度分別為0.17和0.06；英文文獻(xiàn)中“隨機(jī)對照試驗”“針刺”出現(xiàn)頻次最多，其中心度分別為0.01和0.09，可見真實世界研究的臨床隨機(jī)對照試驗已成為我國實效性隨機(jī)對照研究的熱點(diǎn)問題。見表1。

表1 中英文文獻(xiàn)中關(guān)于實效性隨機(jī)對照試驗研究的前10位高頻關(guān)鍵詞

2.4.3 關(guān)鍵詞聚類分析

在關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，對中英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞進(jìn)行K均值聚類分析，通過LLR算法對提取的聚類標(biāo)簽命名，最終中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞被聚成7類，英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞被聚成22類。中文文獻(xiàn)聚類模塊值為Q=0.837>0.3，平均輪廓值S=0.588>0.5，表明聚類結(jié)構(gòu)顯著、聚類結(jié)果有效可信[11]，可較好地反映當(dāng)前該領(lǐng)域的熱門研究方向。中文文獻(xiàn)聚類標(biāo)簽詞分別為：臨床試驗、隨機(jī)對照試驗、循證醫(yī)學(xué)、中醫(yī)綜合方案、臨床試驗方案、臨床研究和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。見圖5。

圖5 中文文獻(xiàn)實效性隨機(jī)對照試驗研究關(guān)鍵詞聚類圖譜

分析顯示，英文文獻(xiàn)聚類模塊值為Q=0.858>0.3，平均輪廓值S=0.430<0.5，表明聚類結(jié)果需進(jìn)一步凝練。見圖6。

2.2.4 突現(xiàn)詞分析

通過檢查突現(xiàn)詞可以清晰地發(fā)現(xiàn)近年來實效性隨機(jī)對照試驗在我國的研究熱點(diǎn)歷史演變情況和前沿。本研究中英文文獻(xiàn)分別產(chǎn)生4個和5個突現(xiàn)詞。中文文獻(xiàn)自2008年開始出現(xiàn)突現(xiàn)詞，該階段主要關(guān)注實效性隨機(jī)對照試驗的方法學(xué)，隨后研究方向延伸到臨床試驗上市后再評價，自2017年起，開始關(guān)注實效性隨機(jī)對照試驗的真實世界研究。見圖7。

圖6 英文文獻(xiàn)實效性隨機(jī)對照試驗研究關(guān)鍵詞聚類圖譜

圖7 中文文獻(xiàn)實效性隨機(jī)對照試驗研究領(lǐng)域關(guān)鍵詞突現(xiàn)

英文文獻(xiàn)的突現(xiàn)詞則于2015年開始出現(xiàn)，先后出現(xiàn)了初級保健、風(fēng)險、減少、健康和研究方案等5個突現(xiàn)詞，其持續(xù)時間均較短。見圖8。

圖8 英文期刊實效性隨機(jī)對照試驗研究領(lǐng)域關(guān)鍵詞突現(xiàn)

3 討論

臨床試驗研究設(shè)計可分為解釋性和實用性臨床試驗2種類型，其回答的問題各有所側(cè)重，解釋性試驗是衡量一種治療方案在理想狀態(tài)下對嚴(yán)格符合受試條件的受試者的治療效能，其內(nèi)部真實性較好，而外推性較差[12]；實用性試驗則是用來衡量一種治療方法在日常臨床實踐中的效果[13]，可最大化研究結(jié)果的適用性與普遍性。雖然我國目前所應(yīng)用的臨床研究方法大多為解釋性臨床試驗，但從我們的研究結(jié)果可以看出，國內(nèi)近年來實用性臨床試驗應(yīng)用也在逐年增多。我國2020年的pRCT發(fā)文量已達(dá)22篇，載文量2篇及以上的中文核心期刊有9種，占比60.76%；《New England Journal of Medicine》《The Lancet Psychiatry》《JAMA Internal Medicine》等高影響因子的英文期刊[14-17]也發(fā)表了pRCT相關(guān)研究。

從作者合作網(wǎng)絡(luò)和機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)可以看出，該領(lǐng)域的學(xué)者數(shù)量偏少，尚待更多的學(xué)者去關(guān)注該領(lǐng)域的研究，并需進(jìn)一步加強(qiáng)作者間的合作。香港大學(xué)和北京大學(xué)在國內(nèi)pRCT研究領(lǐng)域具有較強(qiáng)的影響力，但其他研究機(jī)構(gòu)在該領(lǐng)域的力量整體薄弱，機(jī)構(gòu)間合作甚少，建議各地區(qū)之間加強(qiáng)學(xué)術(shù)交流與合作，以獲得更為豐富的研究成果。由關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類結(jié)果可知，中文文獻(xiàn)聚類焦點(diǎn)較為具體明確，英文文獻(xiàn)聚焦內(nèi)容尚待進(jìn)一步凝練。中文文獻(xiàn)聚類的7個類別中，聚類焦點(diǎn)集中在4個角度，分別是中醫(yī)臨床試驗綜合方案、真實世界研究中的臨床試驗、循證醫(yī)學(xué)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。由突現(xiàn)結(jié)果可以看出，pRCT相關(guān)研究的突現(xiàn)詞數(shù)量少，突現(xiàn)強(qiáng)度低、持續(xù)時間短。pRCT中英文突現(xiàn)詞差異較大，中文文獻(xiàn)突現(xiàn)詞歷經(jīng)了臨床試驗方法學(xué)、藥品上市后再評價以及真實世界研究等變化；英文文獻(xiàn)突現(xiàn)詞則關(guān)注初級保健、風(fēng)險、健康和研究方案等，進(jìn)一步說明我國pRCT研究方向與焦點(diǎn)有待凝練提升，以產(chǎn)出更多高質(zhì)量的研究證據(jù)，促進(jìn)我國臨床研究的發(fā)展。

在臨床試驗研究的發(fā)展中，思考研究本質(zhì)是“解釋性”還是“實用性”深化了研究方法學(xué)理論層面的探索[18]。關(guān)鍵詞共現(xiàn)及聚類分析結(jié)果表明，真實世界研究已日益成為醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。實效性隨機(jī)對照試驗融合了隨機(jī)化和真實世界數(shù)據(jù)的特征，考慮了“以人為本”的方法學(xué)設(shè)計，可較好地控制混雜偏倚，其研究結(jié)果可為干預(yù)措施效果或比較效果評價提供最佳真實世界證據(jù)[19]。特別是針對臨床實際中存在的復(fù)雜干預(yù)、中醫(yī)藥治療(中藥、針灸、康復(fù))，以及上市后藥品、醫(yī)療器械效果評價等問題，此時，pRCT更易獲得評價干預(yù)措施效果或比較效果的最佳真實世界證據(jù)。我國真實世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟(ChinaREAL)工作組已于2019年制訂了《實效性隨機(jī)對照試驗的技術(shù)規(guī)范》，為開展高質(zhì)量的pRCT提供了技術(shù)指導(dǎo)[20]。

綜上，pRCT是由“簡單干預(yù)”的研究發(fā)展到臨床“復(fù)雜干預(yù)”的研究，由“理想人群”的研究擴(kuò)展到“實際人群”的研究，它進(jìn)一步拓展了傳統(tǒng)RCT的內(nèi)涵。本研究通過CiteSpace軟件從文獻(xiàn)計量學(xué)角度分析了pRCT在我國的研究熱點(diǎn)趨勢，為今后我國開展pRCT的研究方向提供借鑒；然而鑒于目前pRCT在國內(nèi)尚未大規(guī)模推廣應(yīng)用，其研究內(nèi)容相對分散，本研究僅從宏觀角度分析pRCT涉及的研究領(lǐng)域，尚未針對具體臨床問題進(jìn)行深入挖掘分析。今后需要對該方法進(jìn)一步凝練，從系統(tǒng)評價的角度對某一具體的臨床問題深入挖掘該方法在臨床研究的應(yīng)用，為真實世界中的醫(yī)療衛(wèi)生決策提供更多高級別的證據(jù)。