閻錫蘊：從納米的世界探尋酶的奧秘

吳 彪

閻錫蘊

古人用“至小無內”來形容微觀世界的邊際。但事實上，在顯微鏡發明之前，人們對于微觀世界的理解始終停留在想象的范疇。

隨著納米科學與技術的不斷發展，科學家發現，人們在宏觀層面的一些固有認知，如果從納米尺度去研究，則會有意想不到的結果。例如磁鐵，通常的認知是金屬的、無機的、有磁性的。然而，中國科學院生物物理研究所閻錫蘊團隊在一次偶然的實驗中發現，當四氧化三鐵小到納米尺度時會出現一種不可預見的、如同“天然酶”一樣的催化活性。當時或許沒有人能預見到，中國科學家在毫厘之間的這項原創發現，開創了一個全新的交叉學科領域。

2007年，閻錫蘊團隊在國際上首次報道了這種神奇的納米效應并將其命名為“納米酶”。這項工作受到國內外同行關注，入選當年中國科學十大進展。國際同行認為，納米酶的問世打破了有機與無機的界限，顛覆了人們的傳統認知，更重要的是，納米酶可以取代天然酶而應用于腫瘤診斷、傳染病防控和環境的治理。如今，由中國科學家提出的“納米酶”新概念和定義的“納米酶活性單位”新方法已被國際同行廣泛采用。全球已有31個國家、375個實驗室都發表過納米酶相關的研究成果。

憑借在腫瘤生物學和納米生物學領域作出的原創性貢獻，團隊帶頭人閻錫蘊先后榮獲國家自然科學獎二等獎、全國創新爭先獎、Atlas國際獎、談家楨生命科學成就獎、何梁何利基金生命科學技術進步獎等獎勵。

“有時候實驗結果不是按照你的設計而呈現，會在探索中發現很多意想不到的驚喜。”回顧納米酶的發現過程，閻錫蘊說，“這，就是科學的魅力。”

中國原創，引領世界

與許多偉大的發現相似，納米酶的發現源自一次“失敗”的實驗。

當時，閻錫蘊團隊發現了一個腫瘤新靶點——CD146分子。此后，他們與物理所王太宏課題組合作研究，想把CD146抗體與磁納米粒子偶聯，探索腫瘤診斷的新方法。這個實驗的目標非常簡單，就是把抗體標記在四氧化三鐵磁顆粒上，做免疫磁珠。按照科學實驗的標準，通過未標記抗體的磁珠作為空白對照來判斷標記是否成功。結果呈現了一個“詭異”現象：作為陰性對照的磁納米粒子不可思議地與過氧化物酶底物發生了反應。面對這個結果，閻錫蘊首先想到的是對照組受到了污染。為了探究污染的原因，科研團隊換納米顆粒，換緩沖液，換酶……最后連做實驗的學生都換了，結果還是一樣。

此時，只剩下唯一的可能——這種無機納米粒子本身具有類似酶的催化活性。為了驗證這一猜想，閻錫蘊請教解思深院士、顧寧院士和Sarah Perrett教授等納米材料學與酶學領域專家，然后重新設計了一套實驗，從酶學角度研究了無機納米材料的催化效率、機制和反應動力學，并與天然酶做系統的比較。她和團隊通過不斷探討、實驗，最終證實了假設。

在證實納米材料蘊含酶學特性的普遍規律之后，閻錫蘊面臨的第一個挑戰，就是如何給這類“神奇的納米材料”取個名字。“最初給的名字很長，我們總想讓這個名字能夠完整地體現其所有特性，如納米材料類酶催化活性、納米效應、納米材料模擬酶等。”最后，大道至簡，她們將其命名為“納米酶”。其中的“納米”不僅是指“納米材料”，還包含“納米效應”，它是一類蘊含酶學特性的新材料，能在溫和的生理條件下高效催化酶的底物，產生與天然酶相同的反應產物，并可作為酶的替代品調節細胞代謝，用于疾病的診斷和治療。

2007年，閻錫蘊團隊的這項研究成果在Nature Nanotechnology發表，第一次從酶學的角度系統研究了無機納米材料的酶學特性。英國皇家化學會會刊發表綜述，認為這是酶學史上一個里程碑式的事件。可以說，納米酶的發現，模糊了無機材料與有機生物的界限，促進了納米科學與醫學的交融。

納米酶問世以來，短短幾年間就獲得了國內外同行的認可：不僅被收入《中國大百科全書》；國際知名雜志《微尺度》還為其開辟了專欄，國際學術出版社Springer出版了《納米酶學》英文專著；在國際學術大會上，“納米酶”分會場迎來越來越多的同行……英國皇家化學會會刊綜述如此評價納米酶的發現：“改變了傳統觀念，開辟了新的研究方向，推動了納米材料在生物醫學的應用。”

2017年10月，納米酶發現十周年之際，閻錫蘊主持了納米酶香山會議。在會上，來自全國20多個單位從事物理、化學、材料、生物、醫學、酶學等不同領域的專家一致認為：納米酶是我國科學家開辟的新領域，是多學科交叉協作的典范；無論是研究論文，還是專利，我國科學家都處于國際領先地位。

在這個新領域中，閻錫蘊和她的團隊正承擔著中國科學院納米酶工程實驗室的任務，那就是將納米酶的研究成果轉化為新材料、新技術和新產品。目前，通過與企業家的合作，納米的快速檢測新方法及產品已經獲得了醫療器械證書。“至此，我們闡釋了納米酶的定義，完成了納米酶從偶然發現到理性設計、從體外檢測到體內治療、從書架到貨架的部分工作。”閻錫蘊總結道。

如今，回憶發現納米酶的過程，閻錫蘊說，“納米酶的發現，說是偶然，也是必然。”首先得益于我國早在21世紀初已經全面部署了多學科交叉重大研究計劃，這為納米酶的發現孕育了土壤。另外，生物物理研究所時任所長饒子和院士創建了交叉中心。每逢周五舉辦下午茶會，研究所邀請不同學術背景的科研人員聚到一起“頭腦風暴”，這使閻錫蘊有機會接觸納米科技，并結識了生命科學領域之外的合作者。納米酶，正是在這種學科交叉的大背景下誕生的。

另一方面，則得益于實事求是的科學精神。許多年后，閻錫蘊在接受采訪時說，“如果沒有實事求是的科學精神，我們可能不會刨根問底，最終發現納米酶。”

的確，了解閻錫蘊的人都知道，這位師從貝時璋院士的女科學家，始終遵從著貝老“實事求是、敢為人先、堅定執著”的科學精神，回顧她的科研人生，她總是在清零、挑戰和創新中不斷前行。

2017年10月12日，閻錫蘊（一排左五）參加第606次香山科學會議。

敢于挑戰，勇于清零

“盤點我的人生經歷，曾有過很多次的清零和從頭開始。每次清零都要面對選擇的壓力，但是也會帶來新的機遇和希望。”閻錫蘊在接受采訪時曾經這樣總結。她直言，自己能有今天的成就，得益于在人生的幾次選擇中，放棄舒適，挑戰自我。

1974年，閻錫蘊高中畢業后，在一家汽車配件廠做翻砂工。她成長很快，短短幾年時間就晉升為3級工。這時，高考制度恢復了。“于是我放棄了成為8級工的夢想，開始考大學。”閻錫蘊說。

1977年，閻錫蘊作為“文革”后第一屆大學生考入河南醫學院。畢業后，她本應在醫院做一名醫生，然而一個偶然的機會，讓她放棄了醫學，選擇了科學，在中國科學院這座中國最高的學術殿堂之一，開啟了她的科研之旅，再次從零開始。

1983年初到中國科學院生物物理所的她，因為醫學背景，缺乏分子生物學實驗基礎，只能從培養細胞的消毒、準備器械這些與醫學沾點邊的事情干起。過了不久，實驗室的一名研究人員生病休假，閻錫蘊臨時接棒，負責實驗操作任務。她如履薄冰地接下這個任務，雖然戰戰兢兢，卻還是成功地完成了實驗。這次嘗試，讓閻錫蘊初窺了科研的門徑。

轉眼之間，1年多的實習期結束了，老師們紛紛挽留她，時任所長貝時璋院士也鼓勵她。最終，閻錫蘊決定改行，成為職業科研人員。

1989年，當閻錫蘊從實習研究員成長為助理研究員，有資格競選副研究員時，她再次選擇了放棄，準備出國深造。“到了德國，我才知道有多么的不易，不僅要面對語言障礙、知識匱乏，更難熬的是思親想家。當時，我的女兒才兩歲，正是需要媽媽的時候。至今想起來還很難過，感覺對不起她。”

1993年，在德國海德堡大學獲得博士學位后，閻錫蘊的德國導師Peter Traub深情挽留她時，35歲的閻錫蘊毅然選擇了回國創業，使自己再次清零……

多年來，閻錫蘊總是心懷對科學的好奇心與腳踏實地的科研精神，帶著希望，不斷前行。她也收獲了很多榮譽：2007和2012年，納米酶研究曾兩次入選年度中國十大科學進展；2015年，納米酶的應用研究獲Atlas國際獎；同年，她當選為中國科學院院士，亞洲生物物理聯盟主席，成為該組織有史以來首位女主席……“許多人問我如何成功。我想說是干出來的，不僅要干，而且要持續地干。成功只是一剎那，大部分時間我們都在探索，寂寞地探索。”

轉眼之間，閻錫蘊已經在生物物理學領域探索了將近40年。在學術上有所建樹的她，非常感激恩師貝時璋的提攜，也保持著他所塑造的學術“基調”。

如今，作為一名老師，閻錫蘊傳承“做人厚道，做事認真，做學問實事求是”的學風，她的認真有時讓學生們有些“害怕”。平時開組會，從圖表的展示方式到單位的大小寫，她都嚴格按照發表文章的標準去要求自己的學生。因此，她的學生修改畢業論文10多遍是常事，有的學生甚至會修改20多遍方才達標。有人勸閻錫蘊降低一些標準，她卻沒有讓步，因為在她看來，獲得博士學位的標準不能降低。只有嚴格要求，才是真正對學生負責。

嚴師出高徒。中國科學院院長特別獎、全國優秀博士學位論文、中國科學院優秀博士學位論文……這些獎項標注著學生們扎實的學術功底。同樣難得的是，閻錫蘊的兩名學生以第一作者身份，在《自然·納米技術》上先后發表論文，入選當年中國科學十大進展，目前已經成為納米酶領域優秀的青年科學家。

更可喜的是，目前納米酶分會已經匯集了一大批來自不同研究領域的優秀青年科學家近600名。正是他們的奉獻，使納米酶研究取得了長足的發展。研究經歷10年的沉寂，近幾年呈現爆發趨勢，自2019年起，年發文量超過1000篇，2020年發文2500余篇，2021年超過了4500篇。在探究納米酶催化機制的同時，也創造出了納米酶產品，實現了從“書架”到“貨架”的轉變。

盡管如此，“這項研究還有太多的未知需要我們去了解，今后的研究任重而道遠。”閻錫蘊說。

轉化應用，造福社會

作為一類新型模擬酶，納米酶比天然酶穩定、經濟，因此可以作為酶的替代物廣泛應用于生物、農業、醫學、環境治理和國防安全等多個領域。

中國科學院院士解思深曾對閻錫蘊說：“如果你們當年發現納米酶后，發個文章了事，自己不去繼續耕耘，就不會有后來的成績。”閻錫蘊對這句話感觸頗深：“是的，研究成果發表文章比較容易，然而我們選擇了繼續深耕的艱難路徑，面對許多質疑，我們選擇接受并在回答質疑的過程中成長。”

此外，閻錫蘊和團隊還選擇了另一條路：向成果轉化下游進發，充分挖掘納米酶新材料的應用潛力。當然，這條路更加艱難、充滿挑戰。

2013年，閻錫蘊在接受媒體采訪時，曾將自己的夢想概括為“One Kit，One Drug”（一種試劑，一個新藥）。

其中的試劑指的是“納米酶試紙條”。2014年，西非暴發了有史以來最嚴重的埃博拉疫情。受當地條件限制，那些需要特殊儀器、實驗場所和專業人員的檢測技術很難普及。而經濟、方便的傳統試紙條，卻又往往靈敏度不夠。于是，閻錫蘊團隊同中國疾控中心高福團隊合作，將傳統試紙條中的膠體金替換為磁納米酶，將靈敏度提高了100倍。

磁納米酶同時具備分離富集樣品的磁性和使底物顯色的催化活性，雙重特性讓納米酶試紙條成了一種非常理想的“平臺技術”。只要加上不同的探針，就能實現各種功能，應用于醫療、法醫、海關、畜牧業等領域。在缺乏儀器、設備的國家和地區，小小的試紙條成為快速檢測埃博拉等瘟疫病毒的利器。

2015年年底，閻錫蘊團隊憑借這一技術獲得Atlas國際獎，這也是中國科學家首次獲得該獎。頒獎詞這樣寫道：“科技讓世界變得更美好。”2018年，納米酶試劑盒獲得醫療器械證書，這也是首例納米酶產品。

而其中的新藥，指的就是鐵蛋白納米藥物。閻錫蘊團隊研究鐵蛋白結構與功能15年。其間，她們發現鐵蛋白的3個新功能：即直接靶向腫瘤，無須標記任何靶向分子；穿越血腦屏障；發現載藥通道。基于這些重要的科學發現，她們研制出鐵蛋白藥物載體。鐵蛋白藥物載體的最大魔力就是直接靶向腫瘤細胞膜上的轉鐵蛋白受體，從而精確地富集在腫瘤組織周圍。在腫瘤的酸性微環境中，鐵蛋白載體釋放所攜帶的化療藥物。這種對腫瘤細胞的高度選擇性是其他載體所缺乏的，也是其最大效率殺死腫瘤而免于誤傷正常細胞的原因所在。

不僅如此，鐵蛋白藥物載體作為一種天然蛋白質，還具有很多無機納米物質無法比擬的優勢。一方面，它體內生物相容性好，不易引起機體的免疫排斥反應；另一方面，它通過自組裝自動形成，顆粒均一，批次間重復性好，易于臨床轉化；此外，鐵蛋白超常的穩定性，大幅降低生產難度和成本。如今，鐵蛋白納米探針及藥物載體都已處于臨床前研究階段。

夢想似乎已經成真，但閻錫蘊卻從未停止前行的腳步，關于納米酶的機制與應用研究仍在繼續。近日，她帶領團隊通過分析自然界中最主要的幾類氧化鐵，發現水鐵礦是一種相對專一的類過氧化氫納米酶，并且可以被細胞有效分解代謝，具有良好的生物相容性。這一發現為突破納米酶體內應用的瓶頸提供了一種新的思路，這些實驗結果也為水鐵礦納米酶的體內應用奠定了良好的研究基礎。

而在科技成果轉化方面，閻錫蘊同樣一直在路上。她積極與臨床醫生和企業合作，將最大利益讓渡給合作者，不斷推動科研成果走出實驗室，實現價值最大化。

值得一提的是，由閻錫蘊領銜創立的南京納么美科技有限公司作為她和其他創始成員在鐵蛋白載藥領域研究成果的轉化平臺，專注于鐵蛋白載藥技術在生物醫藥領域中的臨床應用及產業化。公司的創始成員在生物物理和納米技術領域，尤其是鐵蛋白納米載藥領域處于世界領先的地位。2020年6月，該公司以1.75億的估值完成了3000萬元天使輪融資，并在南京江北新區藥谷建設了2000平方米的試驗和辦公總部。該公司首創的鐵蛋白藥物載藥系統可以在包載小分子藥物或者核酸類藥物后將其遞送到腫瘤細胞內部，并且可以穿越血腦屏障，實現對腫瘤細胞的特異性殺傷。目前，該公司已經完成了鐵蛋白的生產中試研究、安全性評價及藥代動力學分布，第一個管線鐵蛋白阿霉素預計將于2022年年底開展Ⅰ期臨床試驗，這將是世界上第一個具有主動靶向性的納米載體藥物管線。

“我們做這些事的意義，就是想推進研究機構和企業之間的交流，使中國人自己的原創思想落地生根，使這些科研成果成為造福社會的濟世之花，讓我們自主研發的納米之花結出豐碩之果。”閻錫蘊說。