貝伐珠單抗+FOLFIRI治療老年晚期結腸癌的療效

阮婷彥 黃薇 陸守榮

結腸癌為常見惡性消化道腫瘤，且伴隨著人們飲食習慣、生活環境等的改變，其發生率呈逐年升高趨勢[1-2]。現代醫學對結腸癌主要采取手術治療，輔以放化療措施[3]。然而，結腸癌在早期階段較難發現，多數患者于診時病情已發展為晚期，以化療干預緩解患者的病情為主[4]?；熤委煂C體造成不可避免的嚴重損傷，產生毒副反應[5]。文獻報道分子靶向藥物+化療能夠提高晚期結腸癌的治療效果，延長患者的生存[6-7]。FOLFIRI方案為治晚期結腸癌患者的有效治療手段，已被證實效果確切，但會產生較多的毒副反應，易產生耐藥，最終影響患者的生存[8]。貝伐珠單抗屬于分子靶向藥物，有增效減毒抗腫瘤效果[9]。故在本研究中筆者觀察貝伐珠單抗注射液聯合FOLFIRI方案化療對老年晚期結腸癌患者的療效，并發現具有較理想的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月—2020年9月來無錫市人民醫院治療的晚期結腸癌患者82例，隨機分為兩組。對照組41例中男29例，女12例；年齡60～73歲，平均（67.33±7.03）歲；病理類型：腺癌33例，黏液腺癌8例；卡氏評分（Karnofsky performance status，KPS）[10]（75.93±8.85）分。觀察組41例中男27例，女14例；年齡60～66歲，平均（61.51±7.17）歲；病理類型：腺癌31例，黏液腺癌10例；KPS評分（76.09±8.89）分。兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合《結直腸癌診療規范》（2010年）[11]中結腸癌相關診斷標準；年齡60～75歲；KPS評分＞60分，且生存期預測超過5個月；TNM分期為Ⅳ期；初次就診者；簽署知情同意書者。排除標準：伴心、肺、肝等臟器嚴重功能異常；有放/化療史者；無法耐受而中斷治療；既往心肌梗死、高血壓病史者；化療禁忌證者。

1.3 方法

對照組：采取FOLFIRI方案；伊立替康注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20061276,規格：5 mL：100 mg）180 mg/m2，以0.9%氯化鈉注射液500 mL滴注，d1；注射用亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32022391, 規格：0.1 g）400 mg/m2，以0.9%氯化鈉注射液250 mL滴注，d1；氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593,規格：10 mL:0.25 g）400 mg/m2，靜推，d1；之后予氟尿嘧啶靜脈泵入，2 400 mg/m2。14 d為1個周期。觀察組：于對照組的基礎上以貝伐珠單抗注射液[Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，批準文號S20100024]，使用劑量為5 mg/kg，用0.9%氯化鈉注射液500 mL滴注，2周為1個周期。兩組均治療8個周期。

1.4 觀察指標

（1）近期療效。實體瘤療效標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版 評 定[12]。 完 全 緩 解（complete response，CR）：全部病灶消失，且持續≥4周；部分緩解（partial response，PR）：病灶長徑總和減少大于30%，持續4周及以上；疾病穩定（stable disease，SD）：病灶未減少以及長徑總和增大低于20%；疾病進展（progressive disease，PD）：病灶長徑總和增加20%以上或出現新病灶?？傆行?CR+PR。（2）兩組不良反應[13]。記錄胃腸不適、脫發，并與化療后第1天的晨起時段于患者空腹狀態下抽血，進行血常規、肝腎功能等化驗；按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級評估。Ⅰ級：無或輕微癥狀，且不需治療；Ⅱ級：需較小、局部或非侵入性治療，與年齡相當的勞動性活動受限；Ⅲ級：嚴重或醫學上有重要意義，但不立即危及生命，住院或延長住院時間；Ⅳ級：危及生命，急需治療。（3）生活質量。根據生活質量核心量表（core quality of life scale，EORTC QLQ-C30）V3.0[14]評價癥狀領域、功能領域指標。癥狀領域有惡心與嘔吐、疼痛、疲勞，得分越高生活質量越差。功能領域有軀體功能、情緒和社會功能、角色功能以及認知功能，分數越高生活質量越好。

1.5 統計學分析

采用SPSS 20.0統計分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組總有效率比較

觀察組總有效率為34.15%，顯著高于對照組的14.63%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率比較

2.2 兩組不良反應發生情況比較

觀察組胃腸道反應發生率明顯低于對照組（P＜0.05）,其他不良反應發生率較對照組都降低，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較

2.3 兩組生活質量評分比較

治療后，兩組癥狀領域指標評分都明顯增加，功能領域指標評分都明顯減少（P＜0.01），但兩組相比觀察組更優（P＜0.01），見表3。

表3 兩組生活質量評分比較（分， ）

表3 兩組生活質量評分比較（分， ）

組別 時間 惡心嘔吐 疼痛 疲倦 軀體功能 情緒功能 角色功能 認知功能 社會功能對照組（n=41） 治療前 2.00±0.30 2.10±0.26 2.18±0.28 55.03±6.30 49.77±5.91 28.41±3.90 46.73±5.33 22.40±3.01治療后 2.91±0.34 2.95±0.36a 2.99±0.38 34.49±5.03 40.03±5.04 6.41±0.72 30.05±3.91 8.04±0.93 t值 7.703 5.941 5.653 10.009 9.033 14.990 12.331 9.003 P值 0.001 0.003 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000觀察組（n=41） 治療前 2.04±0.29 2.15±0.26 2.14±0.25 54.97±6.13 49.85±5.71 28.51±3.94 46.81±5.17 22.31±2.92治療后 2.41±0.31 2.51±0.30 2.39±0.27 40.44±5.13 43.37±5.22 8.91±0.94 34.41±4.14 11.13±1.46 t值 5.577 3.995 4.403 5.668 6.447 9.831 8.994 13.044 P值 0.004 0.006 0.004 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 t治療后組間值 - 4.198 3.547 3.990 4.136 4.909 7.331 6.521 5.313 P治療后組間值 - 0.001 0.000 0.001 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

3 討論

大多數結腸癌患者在確診時已屬中晚期，晚期結腸癌患者的5年生存率并不理想[15]?；熓峭砥诎┌Y患者的常用治療方案，在殺傷甚或殺滅腫瘤細胞、抑制惡性進展等方面的效果確切[16]?，F階段FOLFIRI為一線治療晚期老年結腸癌患者的方案之一，其所用藥物有伊立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣[17]。氟尿嘧啶能有效抑制胸苷酸合成酶，從而發揮了抗腫瘤的效應，然而其對腫瘤細胞缺乏特異性[18]。伊立替康為特異性DNA拓樸異構酶抑制劑，通過結合拓撲異構酶和DNA，從而抑制DNA重鏈，并引起DNA單鏈斷裂，有效抑制DNA復制、轉錄，最終達到誘發腫瘤細胞死亡的效果[19]。亞葉酸鈣為葉酸在人體內的活化形式，是一種抗葉酸拮抗劑過量的有效解毒劑[20]。文獻報道了FOLFIRI能夠阻止癌細胞的增殖、浸潤，以及誘使癌細胞發生一定程度的調亡[21]。但以上化療藥物伴有特異性較差等缺陷，會對人體造成較嚴重的毒副損傷[21]。

腫瘤組織的生長主要依賴于新生血管所供給的氧氣和營養物質。在遭受切斷新生血管的情況下，腫瘤細胞因中斷營養供給以致生長停滯，甚或引起細胞的萎縮、死亡等發生，臨床抗血管生成藥是結腸癌的治療新措施之一[22]。貝伐珠單抗是抗腫瘤血管生成藥，經特異性結合血管內皮生長因子以及抑制其生物活性，而血管內皮生長因子在新生血管的形成起到了關鍵作用，故貝伐珠單抗可繼發性地對血管內皮細胞的增殖以及血管生成產生一定抑制效應，阻斷腫瘤細胞供養，以減緩或阻止腫瘤生長[23-24]。同時貝伐珠單抗也可縮小腫瘤血管，降低腫瘤內壓力，有助于化療藥物進入腫瘤內部，與化療藥物協同發揮滅殺瘤細胞的作用[25]。既往研究證實了貝伐珠單抗聯合常規化療（一線或二線），都能有效提升轉移性結直腸癌的干預效果[26]。

本研究數據顯示，治療后，兩組癥狀領域指標評分明顯減少，功能領域指標評分明顯提高，且觀察組以上指標評分明顯優于對照組。表明較單純FOLFIRI方案化療，加用貝伐珠單抗注射液治療老年晚期結腸癌發揮了增效減毒的效果，有助于患者生活質量的提高。分析貝伐珠單抗對老年晚期結腸癌的療效可能與如下有關：第一，貝伐珠單抗經特異性結合血管內皮細胞上的受體，抑制腫瘤血管生成，以切斷腫瘤的血液和養分的供給，從而增加化療的作用。第二，貝伐珠單抗可明顯縮小腫瘤組織的血管，下調腫瘤的內壓力，使化療藥物可更有效滲入腫瘤組織中，并可與化療藥物起到協同效應。文獻報道了貝伐珠單抗除了能夠有助于提高化療的效果之外，也可減輕化療所產生的毒副反應[27]。本組治療結果顯示，觀察組的總有效率較對照組增加更顯著；觀察組的不良反應發生率均少于對照組；且胃腸道反應發生率明顯少于對照組。分析題原因可能與貝伐珠單抗能夠有效增強機體的免疫功能聯系密切。

綜上，貝伐珠單抗+FOLFIRI治療老年晚期結腸癌患者有增效減毒的效果，并可改善患者的生活質量，是一種晚期結腸癌患者的有效治療方法。鑒于本組研究所納入的病例數少以及未進行遠期療效隨訪觀察等因素，故以上研究結果仍需大樣本和多中心的臨床研究加以驗證。