加味孔圣枕中丹治療輕中度血管性認知障礙腎精虧虛證臨床療效及對血清腦源性神經營養因子和血管內皮生長因子水平的影響※

劉江華 姜 磊 楊 晶 王 非 張京蘭 倪 濤

(湖北省武漢市中醫醫院腦病科，湖北 武漢 430014)

血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是由腦血管高危因素或腦血管疾病所導致的認知障礙，其嚴重程度的判斷主要是評估患者認知能力和執行能力[1]，涵蓋了不同程度的認知損傷，并且不排除混合病理所致的認知功能障礙[2]。最新數據顯示，引起認知障礙的原因中腦血管因素占40%，出現腦血管病變后有接近50%的患者均伴有不同程度的認知障礙[3]。VCI病屬中醫學“呆病”范疇。2018年1月—2020年6月，我們在常規西醫治療基礎上采用加味孔圣枕中丹治療輕中度VCI腎精虧虛證患者30例，并與常規西醫治療28例對照，觀察療效及對患者中醫證候、認知功能和腦源性神經營養因子(BDNF)、血管內皮生長因子(VEGF)水平的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部58例均為湖北省武漢市中醫醫院腦病科住院(40例)、門診(18例)輕中度VCI患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組30例，男18例，女12例；年齡55～75歲，平均(65.22±5.89)歲；病程0.4～1.8年，平均(1.31±0.48)年；合并原發性高血壓18例，2型糖尿病12例；輕度20例，中度10例；文化程度：未接受教育9例，小學文化程度10例，中學及以上文化程度11例。對照組28例，男15例，女13例；年齡56～75歲，平均(66.18±4.94)歲；病程0.25～1.76年，平均(1.28±0.54)年；合并原發性高血壓15例，2型糖尿病13例；輕度18例，中度10例；文化程度：未接受教育8例，小學文化程度10例，中學及以上文化程度10例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2.1 西醫診斷標準 參照文獻[4]確診，①神經心理學測評證實存在認知功能損害：1個以上認知領域確定的損害或2個以上領域臨界的損害(臨界損害指在年齡匹配常模的第5%～10%或常模均值的1.5個標準差)；②結構影像學證實存在腦血管病，包括多發腔隙性腦梗死、關鍵部位腦梗死及腦白質病變；③腦血管病和認知功能損害之間具有相關性或足以構成認知損害的原因[如認知損害發生在腦血管病3個月內或哈金斯基缺血指數量表評分≥7分，或無腦血管事件發生，但存在信息處理速度和(或)執行功能明顯減退證據，且具步態、小便、人格異常特征之一]；④日常生活能力正常；⑤不符合癡呆的診斷標準；⑥除外認知功能損害的其他原因。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《血管性癡呆的診斷、辨證及療效評定標準》[5]辨證為腎精虧虛證，表現為近事遺忘和(或)遠事遺忘，伴腰膝痠軟、耳鳴、盜汗、夜尿頻等，舌質淡紅，苔薄少，脈細弱。

1.2.3 納入標準 符合上述西醫診斷標準及中醫診斷標準，年齡55～75歲；蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[6]評分18～25分為輕度認知障礙，10～17分為中度認知障礙；患者或家屬對本研究知情同意，自愿簽署知情同意書；本研究通過我院醫學倫理委員會審查。

1.2.4 排除標準 由嚴重精神疾病及癲癇、藥物濫用、酒精、中毒、代謝異常等引起的認知功能障礙者；非腔隙性腦梗死的腦血管病患者；遺傳因素引起的認知功能障礙者；其他疾病引起的認知功能障礙者;不能配合檢查者。

1.3 治療方法 基礎治療：合并有原發性高血壓、2型糖尿病、動脈粥樣硬化等患者，常規口服降壓藥、降糖藥、降脂藥及抗血小板聚集藥物。

1.3.1 對照組 予尼莫地平片(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字H20003010) 30 mg，每日3次口服；奧拉西坦膠囊(石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20031033)0.8 g，每日2次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上聯合加味孔圣枕中丹。藥物組成：龜版20 g，生龍骨20 g，石菖蒲10 g，遠志9 g，川芎10 g，赤芍15 g，桃仁10 g，紅花10 g。日1劑，采用湖北天濟藥業有限公司生產的顆粒劑，分早、晚2次溫水沖服。

通過突破上述關鍵技術，研制設計了內筒超前底噴單動雙管鉆具(型號：TK-NCC01，以下用型號簡稱)，結構如圖5所示。

1.3.3 療程 2組均治療2個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫證候評分 比較2組治療前后中醫證候評分，包括近事遺忘和(或)遠事遺忘、腰膝痠軟、耳鳴、盜汗、夜尿頻5個方面。每項按照無、輕度、中度、重度分別賦值0、1、2、3分。

1.4.2 認知功能評分 2組治療前后評價MoCA評分。MoCA量表[6]包含視空間、命名、記憶、注意、語言、抽象思維、延遲記憶、定向共計8項內容，評分0～30分(受試者受教育年限≤12年，則將結果加1分)，其中評分≥26分為正常，18～25分為輕度認知障礙，10～17分為中度認知障礙，<10分為重度認知障礙。2組治療前后各評價1次。

1.4.3 實驗室指標 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測血清BDNF、VEGF水平，試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司，操作步驟嚴格按說明書進行。

1.5 療效標準 治愈:癥狀、體征消失或基本消失，中醫證候評分改善率≥95%;顯效:癥狀、體征明顯改善，中醫證候評分改善率≥70%，<95%；有效:癥狀、體征均好轉，中醫證候評分改善率≥30%，<70%；無效:癥狀、體征無明顯改善甚或加重，中醫證候評分改善率<30%[5]。中醫證候評分改善率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。

2 結果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前后中醫證候評分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

由表2可見，治療后治療組中醫證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后對照組近事遺忘和(或)遠事遺忘、腰膝痠軟評分及總分均降低(P<0.05)，且治療后治療組耳鳴、盜汗、夜尿頻評分及總分均低于對照組(P<0.05)。對照組治療前后耳鳴、盜汗、夜尿頻評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組近事遺忘和(或)遠事遺忘、腰膝痠軟評分組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后MoCA評分比較 見表3。

表3 2組治療前后MoCA評分比較 分，

由表3可見，治療后2組MoCA評分均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組高于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清BDNF、VEGF水平比較 見表4。

表4 2組治療前后血清BDNF、VEGF水平比較

由表4可見，治療后2組血清BDNF、VEGF水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組均高于對照組(P<0.05)。

3 討論

隨著我國人均壽命的顯著延長，老齡化越來越明顯，導致VCI患者發病率逐年攀升，已成為嚴重的公共衛生問題[7]。隨著現代醫學對其發病機制研究的深入，發現VCI的發病機制常被認為與大腦缺血缺氧引發的神經元細胞凋亡、氧化應激、炎癥反應、神經興奮性毒性等有關[8]。VCI可以在輕度認知障礙階段進行有效治療及控制，以阻止病情進展[9-10]，尼莫地平和奧拉西坦能夠一定程度上改善患者的認知功能[11-12]，但是長期服藥給患者帶來的經濟負擔和可能出現的肝腎毒性成為了新的醫療負擔。因此，尋求簡、效、廉、便的中醫藥治療VCI策略成為了業內研究熱點。

VCI屬中醫學“呆病”范疇，以呆笨、低能、健忘等為主要臨床表現，髓海不足、神機失用為其根本病機。歷代醫家論其病理因素不外乎“虛、痰、瘀”，認為呆病除腎虛外，多兼痰濁阻絡，蒙蔽清竅，而致神機不爽；痰阻則生瘀，瘀阻腦絡，腎氣不能濡上，腦竅失養，則神機記憶全無。中醫從“虛-瘀-痰”三維論治VCI具有獨特優勢[13]。有學者認為，其總屬本虛標實，虛實夾雜，標實表現為痰濁、瘀血或二者互結，血瘀與痰濁為VCI的主要病理產物和致病因素，痰瘀互結為VCI主要病機；也有學者認為其主要病機特征為位責絡脈，玄府失司；正虛邪滯，痰瘀交阻；形神俱病，神機失用[14]。并提出治法：行氣活血，通絡暢府；滋陰填精，益髓增智；祛瘀化痰，醒腦開竅[15]。形神兼顧、雜合以治是治療VCI之核心[16]。孔圣枕中丹出自唐·孫思邈《備急千金要方》一書，原方藥物組成：龜版、龍骨、遠志、石菖蒲，具有補腎益智之功效，臨床用于治療認知功能障礙[17-19]。本研究加味孔圣枕中丹方中龜版屬陰，滋陰固攝陽氣兼以安神；龍骨屬陽，收攝陽氣重鎮安神；遠志專于強志益精治健忘；石菖蒲有陽剛之氣而通九竅；龜版與龍骨陰陽互用，固攝陽氣，安神助眠，遠志與石菖蒲則心腎互交而治健忘[19-20]；川芎為血中之氣藥，走而不守，上可達巔頂而下可通血海，輔以赤芍、桃仁、紅花等活血通絡之屬，共奏補腎益精定志、活血醒腦通竅之效。

本研究結果顯示，治療組療效優于對照組(P<0.05)。治療后治療組中醫證候各項評分及總分均降低(P<0.05)，且治療后治療組耳鳴、盜汗、夜尿頻評分及總分均低于對照組(P<0.05)。治療后2組MoCA評分均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組高于對照組(P<0.05)。提示加味孔圣枕中丹可有效改善輕中度VCI腎精虧虛證患者中醫證候，提高患者認知功能，取得一定的臨床療效。

VCI發生發展過程中機體BDNF、VEGF含量會降低。VEGF被認為是神經元和神經膠質細胞的營養因子,通過促進內皮細胞的增生,誘導新生血管形成,改善微循環,發揮其神經保護及再生的作用，研究發現，認知障礙的患者血清VEGF水平明顯下降，并隨著認知障礙程度加重，VEGF呈下降趨勢[21]。BDNF是認知障礙的標記物，BDNF通過介導不同信號通路，調控認知障礙的發生發展，其中成熟BDNF(mBDNF)可正性調節神經元突觸可塑性，促進神經元細胞存活，可明顯改善VCI大鼠的認知功能，促進BDNF釋放可改善患者的認知功能[22]。本研究結果顯示，治療后2組血清BDNF、VEGF水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組均高于對照組(P<0.05)。提示加味孔圣枕中丹能夠明顯提高輕中度VCI腎精虧虛證患者血清BDNF、VEGF水平，即在前人研究的基礎上[23]再一次證明加味孔圣枕中丹可能通過上調VEGF水平而發揮緩解認知障礙的治療作用，并且還發現該方可能對BDNF存在一定的效應機制。

綜上所述，加味孔圣枕中丹能夠改善輕中度VCI腎精虧虛證患者MoCA評分、中醫證候評分，可見加味孔圣枕中丹治療輕中度VCI腎精虧虛證患者臨床療效肯定，并再一次驗證了該方能夠調節患者血清VEGF水平，此外還發現對BDNF可能存在一定的效應機制。但本研究臨床樣本量未能進一步擴大，存在一定的局限性，我們以期在后續的研究中，增加樣本量，為進一步的“分期論治”VCI及機制研究提供一定的理論和臨床支撐。