西妥昔單抗聯合放化療治療宮頸癌的臨床效果

王艷霞 孫國慶 宋俊霞

(1 河南圣德醫院放射治療科，河南 信陽 464000； 2 焦煤集團中央醫院婦科)

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，其發病率在全球女性生殖系統癌癥中位居第二，僅次于乳腺癌，其死亡率位居全球女性生殖系統腫瘤的首位[1]。近年來，我國宮頸癌患者的發病呈年輕化趨勢，對女性的身心健康造成極大的危害。調查顯示，約有66.7%的宮頸癌患者確診時已處于中晚期，錯過最佳手術時機[2]。目前，放療和化療是無法手術治療的宮頸癌患者最為常用的治療手段[3]。西妥昔單抗為分子靶向藥物，屬于表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，可競爭性抑制EGFR與其配體結合，從而降低EGFR對腫瘤增殖、浸潤的促進作用[4]。研究顯示，宮頸癌患者血清中EGFR的表達水平增高，給予西妥昔單抗后可抑制其表達[5]，但是關于西妥昔單抗聯合放療對無法手術治療的宮頸癌患者的療效仍需探討。鑒于此，本研究針對108例無法手術治療的宮頸癌患者的資料進行回顧性分析，探討該治療方案的臨床效果與安全性。

1 資料與方法

回顧性分析我院2013年1月—2015年9月收治的108例無法手術治療的宮頸癌患者的臨床資料。納入標準：①經活檢證實為宮頸癌，均明確臨床分期且臨床資料完整者；②腫瘤直徑≥4 cm、盆腔淋巴結多發轉移者；③因無法耐受切除手術、預期手術效果不佳、患者自身意愿等原因未實施手術者；④隨訪資料完整者。排除標準：①實施其他方案治療者；②轉移性宮頸癌或切除術后復發者；③耐受性差中斷治療者；④伴有其他臟器功能障礙者；⑤存在精神障礙或其他系統性疾病者；⑥妊娠期或哺乳期女性患者。根據治療方式不同，分為基礎化療+放療組(A組)52例和西妥昔單抗聯合放化療組(B組)56例。

A組患者均采用的是基礎化療+放療。基礎化療方案包括順鉑、氟尿嘧啶+順鉑、順鉑+多西紫杉醇(DP)方案和順鉑+紫杉醇(TP)方案，均靜脈滴注，持續治療2個周期。放療：采用320排CT增強掃描定位的精準放療，照射范圍上界：第4、5腰椎間；下界：閉孔下緣；外界：兩側真骨盆外1.5 cm，盆腔放射劑量45 Gy/25 F，若患者陰道受侵，則需再給予陰道受侵部位補量20 Gy/4 F，總療程為7周。

B組在A組放化療的基礎上給予西妥昔單抗治療。西妥昔單抗(德國默克里昂制藥公司，批準文號：S20050095，規格：100 mg∶20 mL)，初始劑量以400 mg/m2體表面積靜脈滴注120 min，其后每周250 mg/m2體表面積靜脈滴注60 min，每周1次，持續7周。

記錄兩組患者治療前和治療后1個月時血清中鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)、糖類抗原125(CA125)和癌胚抗原(CEA)水平，以及治療后1個月內不良反應，主要包括惡心、嘔吐、便秘、骨髓抑制、痤瘡樣皮疹、生殖系感染、膀胱刺激征等癥狀。患者的臨床療效參照《實體瘤治療療效評價標準——RECIST》評價[6]，可分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)與進展(PD)。CR：目標病灶消失且維持≥4周；PR：目標病灶體積縮小≥30%且維持≥4周；SD：目標病灶體積縮小<30%或增大<30%，且維持≥4周；PD：目標病灶體積增大≥30%或出現新病灶。隨訪3年，隨訪方式為電話或到院復診，計算兩組患者3年生存比例。

2 結 果

2.1 兩組患者的一般資料比較

A組患者年齡29～65歲，平均(42.45±6.83)歲；其中原位癌10例，浸潤癌42例；病理類型：鱗癌43例，腺癌7例，腺鱗癌2例；臨床分期：Ⅱb期25例，Ⅲa期7例，Ⅲb期10例，Ⅳ期10例；化療方案：順鉑方案7例，氟尿嘧啶+順鉑方案15例，DP方案16例，TP方案14例。B組患者年齡26～63歲，平均(42.42±6.96)歲；其中原位癌9例，浸潤癌47例；病理類型：鱗癌45例，腺癌8例，腺鱗癌3例；臨床分期：Ⅱb期27例，Ⅲa期8例，Ⅲb期11例，Ⅳ期10例；化療方案：順鉑方案8例，氟尿嘧啶+順鉑方案16例，DP方案17例，TP方案15例。兩組患者的一般臨床資料比較差異無顯著性(P>0.05)。

2.2 兩組患者的臨床療效及不良反應各指標比較

B組患者的臨床療效優于A組(Z=10.78，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較[例(χ/%)]

兩組患者治療后1個月時血清中SCC、CA125、CEA水平較治療前均顯著下降(t=16.80～23.71，P<0.05)；B組患者治療前后血清中SCC、CA125、CEA水平的差值全部顯著高于A組(t=-27.95～-4.40，P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清中腫瘤標志物水平比較

兩組患者治療后1個月內惡心、嘔吐、便秘、骨髓抑制、生殖系感染的不良反應發生比例比較無顯著差異(P>0.05)；A組患者痤瘡樣皮疹、膀胱刺激征發生比例比較明顯低于B組(P=0.04、0.02)；A、B組患者3年生存比例為69.23%、80.36%，兩組比較有顯著差異(χ2=5.14，P<0.05)。結果見表3。

表3 兩組患者治療前后不良反應發生情況比較[例(χ/%)]

3 討 論

宮頸癌的發生與多種因素存在密切關聯，該病常見的危險因素包括人乳頭瘤病毒感染、吸煙、多個性伴侶等[7-8]。目前臨床上針對無法手術治療的宮頸癌患者多主張實施放化療，但是療效不甚理想，且安全性不佳，患者的遠期生存率較低。研究顯示，在無法手術治療的宮頸癌患者中同步放化療可有效提高療效，且并不會顯著增高不良反應發生率，還可提高遠期生存率，但理想的聯合放化療方案仍有待進一步探討[9]。西妥昔單抗對鼻咽癌放療患者具有增敏作用，且能夠抑制宮頸癌組織中EGFR的表達，故本研究嘗試將該藥物與放化療聯用治療無法手術治療的宮頸癌患者。

西妥昔單抗屬于一種特異性的EGFR人鼠嵌合型免疫球蛋白抗體，能夠與人體正常細胞和腫瘤細胞的EGFR胞外段特異性結合，從而對EGFR與其配體的結合過程產生競爭性抑制作用，有助于阻斷受體相關激酶的磷酸化，抑制細胞增殖，還可誘導細胞凋亡[10-11]。研究顯示，西妥昔單抗能夠控制惡性腫瘤患者血管內皮生長因子和金屬蛋白激酶的產生，啟動抗體依賴性免疫細胞介導的細胞毒作用，通過上述多種途徑發揮抗腫瘤效應[12]。精準放療是目前常用的放療手段，能充分考慮到放療對機體正常組織的損害，從而盡可能縮小放療范圍，并最大程度發揮對惡性腫瘤細胞殺滅作用[13]。在精準放療實施過程中，臨床醫師能夠借助計算機對惡性腫瘤患者進行個體化治療，不僅能滿足不同劑量梯度，還可提高局部腫瘤的滅活度，降低副作用[14]。本研究結果示，B組患者臨床療效明顯優于A組，提示在單純基礎化療和精準放療同時聯合應用西妥昔單抗對無法手術治療的宮頸癌患者臨床效果良好。

SCC屬于腫瘤相關抗原，存在于鱗狀細胞癌的細胞漿內，其水平升高與宮頸鱗癌患者的臨床特征緊密相關，且能夠預測患者的遠期生存率，即血清中SCC水平越高，宮頸鱗癌患者的遠期生存率越低，兩者呈負相關[15-16]。CA125在宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌等惡性腫瘤患者血清中的水平均異常升高，與臨床分期、淋巴結轉移和分化程度均呈明顯相關性，且該因子水平能夠用于預測放化療效果，指導臨床治療方案的選擇[17]。CEA屬于一種蛋白多糖復合物，廣泛存在于結腸癌、宮頸癌、肝癌等惡性腫瘤中，具有人胚胎抗原決定簇，是廣譜腫瘤標志物，且與宮頸癌患者的臨床病理特征均具有密切的關系[18]。本次研究中將西妥昔單抗與放療聯合應用于實施基礎化療的無法手術治療的宮頸癌患者中，結果顯示治療1個月以后，兩組患者血清中SCC、CA125、CEA水平均較治療前顯著下降，B組患者治療前后血清中SCC、CA125、CEA水平的差值均顯著高于A組，提示對無法手術治療的宮頸癌患者給予西妥昔單抗聯合放化療能夠顯著控制其血清腫瘤標志物水平。

本研究結果顯示，治療后1個月內，兩組患者惡心、嘔吐、便秘、骨髓抑制、生殖系感染發生比例差異無顯著性，A組患者痤瘡樣皮疹、膀胱刺激征發生比例明顯低于B組，B組患者3年生存比例明顯高于A組，提示西妥昔單抗聯合放療可增加無法手術治療的宮頸癌患者痤瘡樣皮疹、膀胱刺激征的發生風險，也可提高3年生存比例。痤瘡樣皮疹、膀胱刺激征分別是西妥昔單抗、放療常見的不良反應，提示臨床醫生在治療過程中需注意觀察患者局部皮膚是否有異常，是否有膀胱刺激征表現，做好預防和控制。有研究顯示，西妥昔單抗能夠增強鼻咽癌患者對放療的敏感性，提高有效性，從而有助于提升遠期生存率[19-20]。但是西妥昔單抗是否能夠增強無法手術治療的宮頸癌患者放療的敏感性，仍需進一步探討。

綜上，在無法手術治療的宮頸癌患者中行西妥昔單抗聯合基礎放化療，不僅能夠提升療效，降低血清腫瘤標志物水平，還可提高患者3年生存比例。但是該方案可增加痤瘡樣皮疹和膀胱刺激征的發生比例，需引起高度重視。另外，本研究仍存在明顯不足：①隨訪時間短，治療后5年的生存率仍需隨訪統計；②西妥昔單抗是否能夠增強此類患者放療的敏感性及其作用機制仍有待深入探討。