低劑量重組FⅧ預防治療血友病A兒童的臨床效果

甄文利 盧愿 楊靜 姜健 孫立榮

(1 青島市婦女兒童醫院內分泌代謝科，山東 青島 266045； 2 青島大學附屬醫院血液兒科)

血友病A是一種X染色體隱性遺傳的出血性疾病，依據患者血漿中凝血因子Ⅷ(FⅧ)活性水平不同分為重型、中間型和輕型[1]。臨床表現為患者輕微外傷后出現自發性出血，其中以關節出血最為常見，也可能發生內臟及顱內出血，嚴重影響患兒生活質量，危害患兒生命健康。20世紀80年代末，重組FⅧ(rFⅧ)替代治療的出現[2]，給血友病A患兒及家庭帶來了希望。盡管近年來基因治療也取得了明顯進展，但因療效不確定、免疫反應及倫理等問題限制了其臨床應用[3]。rFⅧ替代治療仍然是血友病A患者的首選治療方法[4]。世界衛生組織(WHO)和世界血友病聯合會(WFH)強烈推薦，早期預防治療是嚴重血友病兒童的最佳治療方式[5-6]。我國因經濟條件、醫療資源、家庭觀念等因素的影響，預防治療尚未普及，且對預防治療療效的研究相對較少，因而探尋適合我國國情的預防治療方法勢在必行。本研究回顧性分析了我院血友病中心32例接受低劑量rFⅧ預防治療的血友病A患兒的臨床資料，分析該病低劑量rFⅧ預防治療的療效和經驗。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016年9月1日—2018年2月1日于我院血友病中心接受預防治療的32例血友病A患兒(FⅧ活性水平<5%)的臨床資料。納入標準：依據《血友病診斷與治療中國專家共識》診斷標準[7]，所有患兒FⅧ抑制物測定均呈陰性。所有患兒均根據《血友病診斷與治療中國專家共識》替代治療方案[7]，應用rFⅧ[商品名：拜科奇，拜耳(美國)醫藥有限公司]進行低劑量rFⅧ預防治療，每次輸注rFⅧ 10～15 U/kg，2次/周，療程16個月。

1.2 觀察指標

收集記錄所有患兒的年齡、體質量、疾病嚴重程度、治療劑量及頻次的資料；收集記錄所有患兒治療前及治療后月出血次數、月關節出血次數及嚴重出血事件的發生情況(包括顱內出血、內臟出血、腹膜后出血)等的資料。收集記錄所有患兒低劑量rFⅧ預防治療前及治療后16個月關節功能評分、疾病家庭負擔評分、日?；顒幽芰υu分等。采用血友病早期血友病性關節病超聲檢測評分系統(HEAD-US)進行關節功能評分[8]。采用印度學者編制的疾病家庭負擔量表進行疾病家庭負擔評分[9]。采用北京兒童醫院日?；顒釉u價表進行日?；顒幽芰υu分[10]，包括日?；顒釉u分(年齡≥2歲)、參加學?；顒拥脑u分(年齡≥6歲且排除預防治療前已輟學)及上學出勤率(實際上學天數占總上學天數的比例)。

2 結 果

2.1 一般臨床資料

32例血友病A患兒均為男性，年齡3～19歲，平均年齡(7.26±4.5)歲，其中重型5例(15.63%)，中間型27例(84.37%)。

2.2 低劑量rFⅧ預防治療前后出血事件比較

患兒低劑量rFⅧ預防治療前月出血次數為(3.34±2.14)次，月關節出血次數為(0.59±0.77)次，治療后月出血次數為(1.03±1.17)次，月關節出血次數為(0.70±0.84)次，治療后較治療前上述各項指標均明顯減少(t=5.028、3.919，P<0.05)。患兒治療前有7(21.88%)例發生嚴重出血事件，治療以后有1(3.13%)例發生嚴重出血事件，治療后患兒嚴重出血事件發生比例較治療前明顯下降(χ2=5.143，P<0.05)。

2.3 低劑量rFⅧ預防治療前后關節功能評分比較

低劑量rFⅧ預防治療后患兒關節功能總評分、滑膜增生評分、軟骨評分及骨評分與治療前比較無明顯差異(P>0.05)。見表1。

表1 低劑量rFⅧ預防治療前后患兒關節功能評分比較(分，

2.4 低劑量rFⅧ預防治療前后患兒日常活動能力評分比較

所有患兒的低劑量rFⅧ預防治療前進行日?；顒釉u分為(3.38±0.98)分，治療后評分為(3.59±0.80)分，治療后較治療前顯著提高(t=2.239，P<0.05)。其中，年齡≥6歲且排除預防治療前已輟學的患兒共14例，低劑量rFⅧ預防治療前患兒參加學?；顒拥脑u分為(2.43±0.85)分，治療后的評分為(2.86±0.86)分，治療后較治療前顯著提高(t=2.482，P<0.05)。低劑量rFⅧ預防治療后患兒上學出勤率較治療以前明顯提高(UC=2.576，P<0.05)。結果見表2。

表2 低劑量rFⅧ預防治療前后患兒上學出勤率比較[例(χ%)]

2.5 低劑量rFⅧ預防治療前后疾病家庭負擔評分比較

低劑量rFⅧ預防治療后患兒家庭經濟負擔評分與治療前比較無顯著差異(P>0.05)，家庭負擔總評分、家庭日常活動評分、家庭娛樂活動評分、家庭關系評分、家庭成員軀體、心理健康評分較治療前顯著降低(t=2.135～3.888，P<0.05)。見表3。

表3 低劑量rFⅧ預防治療前后疾病家庭負擔評分比較(分，

3 討 論

血友病A是一種先天性的、X染色體遺傳的出血性疾病，由FⅧ缺乏引起。臨床特點為機體各個部位輕微外傷后自發性、持續而緩慢的出血，以關節出血最為常見，亦可能出現重要臟器出血，危及生命。血友病A患者的首選治療方法為rFⅧ的替代治療，包括按需治療及預防治療兩種。與按需治療的患者相比，接受rFⅧ預防治療的患者出血頻率顯著降低，很少發生慢性關節病，生活質量得到明顯改善[8，11]。因此，預防治療被推薦為嚴重血友病A的理想治療方法[12]。發達國家以大劑量rFⅧ預防治療為主。FISCHER等[13]將荷蘭86例中劑量rFⅧ預防治療與瑞士42例大劑量rFⅧ預防治療的患者臨床療效進行比較，結果提示兩組患者關節健康評分(HJHS)及健康指數評分(EQ-5D)比較差異無統計學意義。由于治療費用和醫療資源等原因，我國以低劑量rFⅧ預防治療為主[14-16]。本研究回顧性分析了我院32例血友病A患兒經過為期16個月的低劑量rFⅧ預防治療后月出血次數及月關節出血次數較前明顯減少，嚴重出血事件發生例數較治療前也明顯減少，與國內最新的研究結果一致[14-16]。

關節病是血友病A最常見的并發癥。血友病性關節病是由關節內反復出血引起，頻繁關節出血導致關節腫痛、滑膜增生、關節間隙狹窄、軟骨破壞、骨贅形成、肌肉萎縮，最終形成靶關節，甚至導致殘疾[17]。2012年WFH通過的血友病性關節病磁共振評分量表已成為血友病性關節病病情評估的手段[11，18]，但磁共振檢查價格高，且兒童檢查需應用鎮靜藥物，限制了其臨床應用。關節彩色多普勒超聲檢查具有操作容易、時間短、無需應用鎮靜藥物的優勢[8，19]，且可識別滑膜血流，準確反映滑膜血管增生情況[19]，成為近年檢查的常用方法。本研究應用HEAD-US評估患兒關節功能，經低劑量rFⅧ預防治療后患兒關節功能總評分、滑膜增生評分、軟骨評分及骨評分較治療前變化不明顯，與國內最新研究結果一致[14]，考慮可能與觀察時間短，患兒預防治療年齡比較小，治療前患兒尚無關節損傷等有關。CHOZIE等[20]進行的一項為期12個月的低劑量rFⅧ預防治療結果顯示，經低劑量rFⅧ預防治療后，患兒總出血次數和關節出血次數均明顯減少，關節功能HEAD-US評分較治療前提高，與本研究結果不同。因此關于低劑量rFⅧ預防治療對患兒關節功能的影響情況，有待加大樣本量，進行更長時間的前瞻性研究進一步證實。

血友病導致血友病性關節病的同時，還會導致患者就學機會喪失、日常活動能力下降、抑郁癥等心理問題發生率升高等，給家庭、社會帶來極大負擔。本研究發現，經低劑量rFⅧ預防治療后，患兒日常活動評分、參加學校活動的評分及上學出勤率顯著提高，與胡群等[21]研究結果一致。我國一項為期4年前瞻性隊列研究結果顯示，經預防治療后患兒健康相關生活質量(HRQOL)較治療前明顯提高[22]。本研究結果顯示，經低劑量rFⅧ預防治療后患兒家庭負擔總評分、家庭日?；顒釉u分、家庭娛樂活動評分、家庭關系評分、家庭成員軀體及心理健康評分較治療前均明顯降低，但家庭經濟負擔評分與治療前比較無明顯差異，考慮可能與每周預防治療藥物用量較前增加、而嚴重出血事件的減少使就診及住院治療費用降低等有關，另外大病醫療保險的實施也顯著減輕了患兒的家庭經濟負擔。

綜上所述，血友病A兒童應用低劑量rFⅧ預防治療后，月出血次數及月關節出血次數明顯降低，日?；顒幽芰μ岣?，家庭負擔減輕，生活質量提高，值得在我國推廣實施。