化療結合PD-1抑制劑治療NSCLC的療效及其對血清Cyfra21-1、MMP-9水平的影響

王善貴，王傳艷

(山東省日照市人民醫院腫瘤科 276800)

肺癌是臨床常見呼吸系統腫瘤，隨著生活環境的惡化，肺癌的發生率顯著升高。非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常見的類型，包括鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌[1-2]。NSCLC中腺癌是目前的研究熱點，尤其是表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS1)基因的檢測，更是讓肺腺癌患者生存期大大提升，對于基因突變陰性的患者，化療仍為其主要治療方法。紫杉醇酯質體聯合卡鉑是臨床常用化療方案，對于NSCLC患者具有較為理想的治療效果，但NSCLC患者常合并免疫抑制及營養不良，影響患者化療效果及生存質量[3]。免疫腫瘤治療在一些瘤種治療上已顯示出長期生存獲益的特點，且安全性及耐受性良好，目前已成為國際上腫瘤治療的主要手段之一。程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑是免疫療法的重要藥物，臨床研究發現PD-1抑制劑能有效改善腫瘤患者術后生存時間[4-5]，但國內相關研究尚少。為此，作者將化療聯合PD-1抑制劑用于NSCLC中非鱗狀細胞癌患者的治療中，以分析其療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2019年7月本院收治的105例EGFR/ALK陰性晚期非鱗狀細胞NSCLC患者。入選標準：(1)符合第8版內科學NSCLC診斷標準[6]；(2)未長期服用免疫抑制劑；(3)無嚴重傳染性疾病；(4)EGFR/ALK陰性；(5)無神經及精神系統疾病。排除標準：(1)嚴重肝腎功能不全者；(2)合并自身免疫性疾病者；(3)對本研究藥物過敏者；(4)生存期未達6個月者。按照隨機數字表法將其平均分為對照組及觀察組，其中8例患者生存期未到6個月，未納入統計分析。對照組最終納入48例，觀察組納入49例。兩組患者一般資料(性別、年齡、病理類型、轉移部位等)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。以上患者均于本院確診為NSCLC。本研究經本院倫理委員會批準，患者及家屬知情并同意本研究。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組給予常規化療治療，具體方法：紫杉醇酯質體(南京綠葉制藥有限公司，國藥準字H20030357，日劑量：135～175 mg/m2)+順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20073653，日劑量：75 mg/m2)，靜脈滴注。治療21 d為1個周期，共治療6個周期。觀察組在常規化療的基礎上給予PD-1抑制劑進行治療，具體方法：給予PD-1抑制劑(美國默沙東公司，日劑量：2 mg/kg)，21 d為1個周期，共進行6個周期。以上患者化療期間均定期復查肝腎功能，若出現肝腎功能降低，及時報告上級醫師并進行對癥處理。實驗室檢查：取患者清晨空腹肘前正中靜脈血2 mL送檢，采用ELISA法測定血清細胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)及基質金屬蛋白酶9(MMP-9)水平(儀器為上海輔澤商貿有限公司生產的Multiskan FC型酶標儀)。所有操作均由本院檢驗科醫師按照儀器說明書進行。

1.3 觀察指標

記錄兩組患者治療前、治療后1個月、治療后6個月血清Cyfra21-1、MMP-9水平，治療前后肺功能指標[第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FVC)]，治療6個月療效及不良反應發生情況。療效評價：根據世界衛生組織(WHO)有關實體瘤的效果評價標準進行評價[7]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)和病情進展(PD)。有效率=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 各組患者治療前后FEV1及FEV1/FVC比較

兩組患者治療前FEV1、FEV1/FVC無明顯差異(P>0.05)；治療后，觀察組、對照組患者FEV1、FEV1/FVC均較治療前明顯升高(觀察組：t=6.12、8.23，P<0.05；對照組：t=4.46、5.52，P<0.05)，且治療后觀察組患者FEV1和FEV1/FVC明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后FEV1及FEV1/FVC比較

2.2 兩組患者治療前后血清Cyfra21-1及MMP-9水平比較

經重復方差分析，兩組患者血清Cyfra21-1水平有明顯差異(F組間=12.15，P組間<0.001；F不同時間點=8.32，P不同時間點=0.013；F交互=9.49，P交互=0.004)；治療前兩組患者血清Cyfra21-1水平無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組患者血清Cyfra21-1水平均有所降低，且觀察組患者血清Cyfra21-1水平明顯低于對照組(P<0.05)。兩組患者血清MMP-9水平有明顯差異(F組間=11.12，P組間<0.001；F不同時間點=7.23，P不同時間點=0.021;F交互=8.34，P交互=0.015)；治療前兩組患者血清MMP-9水平無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組患者血清MMP-9水平明顯降低，且觀察組患者血清MMP-9水平均明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清Cyfra21-1及MMP-9水平比較

2.3 兩組患者療效比較

經秩和檢驗，兩組患者療效比較有明顯差異(P<0.05)，觀察組總有效率及疾病控制率明顯高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者療效比較

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者均未出現嚴重不可逆不良反應，觀察組出現消化道功能受損(如惡心、嘔吐)12例，骨髓抑制5例；對照組出現消化道功能受損(如惡心、嘔吐)11例，骨髓抑制4例，兩組總不良反應發生率無明顯差異(34.69%vs.31.25%，P>0.05)，且兩組患者不良反應對癥處理后均得到顯著改善。

3 討 論

肺癌是世界范圍內最常見的癌癥，也是導致癌癥相關死亡的主要原因，每年約有160萬新增病例和130萬人死亡[7]。對于晚期NSCLC患者而言，化療尚可改善預后，其客觀反應率約為26%。但是，疾病的持久性控制是令人失望的，尤其在晚期NSCLC中，只有不到5%的患者在5年后存活，中位生存期僅為10個月[8]。近年來，用阻斷抑制性T淋巴細胞信號傳導的免疫檢查點抑制劑治療(其中包括PD-1抑制劑)已經顯著改善了以往治療晚期NSCLC的預后。然而，隨著這些藥物進入轉移性NSCLC的一線治療，需要更好地運用策略擴大其范圍。部分化療藥物可增強抗腫瘤免疫監視，增強后續效應T淋巴細胞活性和促進腫瘤細胞死亡[9]。因此，由以往的單純使用PD-1抑制劑逐漸發展到聯合使用化療藥物及PD-1抑制劑，可能更有利于NSCLC患者的預后。一項晚期NSCLC的Ⅰ期研究(CA209-003)顯示，晚期NSCLC患者5年生存率由過去的不到5%提高到了16%，此項研究的治療時間為2年[10]。

Cyfra21-1被認為是一種主要用于檢測肺癌的腫瘤標記物，尤其對NSCLC的診斷具有重要價值。Cyfra21-1血清水平高低與腫瘤臨床分期呈正相關，也可作為肺癌手術和放化療后追蹤早期復發的有效指標[11]。Cyfra21-1高血清水平提示疾病處于進展期和預后不良。MMP-9屬于基質金屬蛋白酶，能分解呼吸道和肺內的結構復合物如細胞外基質(ECM)和基底膜，并參與呼吸道和肺的重建，它還能調節其他蛋白酶及細胞因子的活性。MMP-9可通過釋放血管內皮生長因子參與血管生成。研究表明，MMP-9可能與肺癌患者肺外轉移及預后相關，MMP-9的持續升高提示預后不良[12]。

本研究中，兩組患者治療前FEV1、FEV1/FVC無明顯差異(P>0.05)，治療后觀察組患者FEV1、FEV1/FVC均較治療前明顯改善(P<0.05)，治療后觀察組患者FEV1和FEV1/FVC明顯高于對照組(P<0.05)。此結果表明，化療結合PD-1抑制劑方案相對于單純化療更能有效改善NSCLC患者的肺功能。ZENG等[13]也在研究中得出相似結論，可能與PD-1抑制劑阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2間的相互作用，從而阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應有關。治療前兩組患者血清Cyfra21-1水平無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組患者血清Cyfra21-1水平均有所降低，且觀察組患者血清Cyfra21-1水平明顯低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者血清MMP-9水平無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組患者血清MMP-9水平均明顯降低，且觀察組患者血清MMP-9水平明顯低于對照組(P<0.05)。經秩和檢驗，兩組患者療效比較有明顯差異(P<0.05)，觀察組總有效率及疾病控制率明顯高于對照組(P<0.05)。此結果表明，化療結合PD-1抑制劑方案相對于單純化療能更有效地降低NSCLC患者腫瘤標志物水平。而MULEY等[14]發現，Cyfra21-1、MMP-9等因子的高表達提示腫瘤患者預后不良。因此，Cyfra21-1、MMP-9降低表明PD-1抑制劑與化療藥物的使用有助于改善患者預后，降低腫瘤肺外轉移的發生率。兩組患者均未出現嚴重不可逆不良反應，觀察組出現消化道功能受損12例，骨髓抑制5例。對照組出現消化道功能受損11例，骨髓抑制4例，兩組總不良反應發生率無明顯差異(P>0.05)，且兩組患者不良反應對癥處理后均得到顯著改善。此結果表明，化療結合PD-1抑制劑方案并未增加NSCLC患者總不良反應發生率，這可能與本研究樣本量受限有關。國外研究表明，PD-1抑制劑的使用可能會增加NSCLC患者肝腎功能及甲狀腺功能損傷的風險[15]，因此，使用時需注意定期監測患者各項生化指標。

綜上所述，化療結合PD-1抑制劑方案相對于單純化療更能有效提高NSCLC患者的治療效果，改善患者肺功能，降低患者血清Cyfra21-1、MMP-9水平，值得臨床推廣。