符合內鏡下切除絕對適應證的早期胃癌非治愈性切除的危險因素分析*

李貞娟，丁 輝，周炳喜，李曉芳，李修嶺，楊玉秀

(河南省人民醫(yī)院/鄭州大學人民醫(yī)院/河南大學臨床醫(yī)學院消化內科，鄭州 450003)

早期胃癌(early gastric cancer，EGC)是指僅局限于胃黏膜層或黏膜下層，不論有無淋巴結轉移的胃癌。目前，內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)已成為治療EGC的首選方法[1]。《中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見(2014年，長沙)》[2]將ESD治療的適應證分為絕對適應證和相對適應證。多種方法如窄帶成像技術、放大內鏡、超聲內鏡等可幫助術前評估病變的浸潤深度和分化程度[3]。遺憾的是，術前評估的準確性并非100%，部分病變最終切除后病理評估仍為非治愈性切除。因此，有必要對非治愈性切除的危險因素進行分析，以指導臨床更加謹慎地選擇內鏡下切除EGC病例。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2018年12月本院內鏡中心術前符合內鏡切除適應證并接受ESD治療的EGC患者278例，包含283個病灶。納入標準：(1)EGC內鏡下治療的絕對適應證[2]，即病變最大徑小于或等于2 cm、未合并潰瘍的分化型黏膜內癌；(2)病變均經ESD治療且被成功剝離；(3)術后病理診斷為高級別上皮內瘤變或EGC；(4)病例資料完整。排除標準：(1)病變最大徑大于2.0 cm者；(2)病變合并潰瘍者；(3)術后病理證實為未分化型者；(4)病例資料不完整者。排除112例，包含117個病灶。最終納入166例，包含166個病灶。166例患者術前均無內鏡下手術禁忌證，術前充分告知患者ESD的相關風險，所有患者簽署知情同意書。根據(jù)病變內鏡下切除后病理評估結果將患者分為治愈性切除組(n=144)和非治愈性切除組(n=22)，均為浸潤深度超過黏膜下淺層(SM1)的病變，無側切緣陽性，無脈管浸潤。本研究經本院倫理委員會審核通過，所有受試者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1儀器與試劑

GIF-Q260J電子胃鏡、注射針、Dual刀、IT-2刀、三角刀、止血鉗(日本Olympus公司)，金屬夾(南京微創(chuàng)醫(yī)學科技股份有限公司)，高頻電切裝置及APC300氬離子凝固器(德國ERBE公司)；生理鹽水、亞甲藍、1∶1000 0腎上腺素等藥品。

1.2.2術前準備

對術前活檢提示為EGC的病變再次進行內鏡窄帶成像技術(NBI)檢查，放大觀察評估病變性質及浸潤深度等。行CT檢查了解病變侵犯深度及有無局部和遠處淋巴結轉移，必要時可采用超聲內鏡檢查了解腫瘤局部侵犯及淋巴結轉移情況。術前常規(guī)抽血檢查并進行麻醉評估排除麻醉禁忌證。長期服用抗血小板藥物及抗凝藥物的患者，應在心血管內科醫(yī)師指導下，術前停服該類藥物1周。患者術前禁食8 h及以上，禁水2 h及以上。

1.2.3ESD操作步驟

所有操作均由具有5年以上ESD操作經驗的醫(yī)師完成。(1)標記：常規(guī)入鏡后分別在白光及NBI下仔細觀察病變，再次確定病變部位、性質及范圍。用dual刀在距離病變周圍約0.5 cm處對病變進行環(huán)周標記。(2)黏膜下注射：用注射針于病變標記點外側黏膜下注射腎上腺素生理鹽水+亞甲藍溶液，使病變充分抬舉。(3)切開及剝離：在透明帽輔助下，用dual刀沿病變標記點外側切開病變邊緣后，結合IT-2刀或三角刀黏膜下注射腎上腺素生理鹽水+亞甲藍溶液，同時對病變進行逐漸剝離，直至病變被完整剝離，剝離過程中如有出血，先用生理鹽水沖洗，尋找出血點，然后采用電刀、止血鉗等對出血點進行充分止血。(4)創(chuàng)面處理：病變完整剝離后將病變取出。用止血鉗對血管斷端及裸露血管進行嚴密止血。

1.2.4標本處理

將病變用大頭針固定于平板上，測量病變大小，并將其用甲醛溶液固定，連同病理申請單送病理檢查。

1.2.5術后處理

術后患者給予禁食、禁飲3～5 d，常規(guī)靜脈抑酸、止血、補液及營養(yǎng)支持治療。密切觀察患者生命體征及有無穿孔、發(fā)熱、腹痛等并發(fā)癥。術后第3、6、12、24個月進行隨訪，復查胃鏡或CT了解有無局部復發(fā)、殘留及遠處轉移等。

1.3 觀察指標

1.3.1內鏡下指標

病變內鏡下大體形態(tài)按照巴黎分型[4]進行分類。可分為3型：隆起型(0-Ⅰ)、表淺型(0-Ⅱ)和凹陷型(0-Ⅲ)；其中表淺型又可分為3種亞型：表淺隆起型(0-Ⅱa)、表淺平坦型(0-Ⅱb)和表淺凹陷型(0-Ⅱc)；腫瘤在胃內的位置分為胃上部、胃中部和胃下部3個部分；記錄病變最大徑。

1.3.2病理學指標

腫瘤侵犯深度為腫瘤浸潤最深處，需在電子顯微鏡下測量腫瘤組織侵襲到黏膜下層(submucosa,SM)浸潤最深處距黏膜肌的深度。如果測量深度小于500 μm，則記錄為SM1，若浸潤深度大于或等于500 μm，記錄為SM2[5]。治愈性切除[6]：病灶整塊切除，垂直切緣與水平切緣陰性、浸潤深度不超過SM1及脈管無腫瘤細胞浸潤。非治愈性切除：除治愈性切除以外的EGC的內鏡下切除。胃癌的病理組織學類型根據(jù)日本胃癌研究會1998年修訂的第13版胃癌規(guī)約[7]，將胃癌分為一般型和特殊型。一般型包括乳頭狀腺癌、管狀腺癌(高分化型、中分化型)、低分化腺癌(實性型、非實性型)、印戒細胞癌和黏膜腺癌；特殊類型包括鱗腺癌、鱗癌、類癌和其他不能分類的癌。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 EGC患者一般資料及臨床病理特征

166例EGC患者，男114例(68.7%)，女52例(31.3%)，男女比例為2.19∶1.00，發(fā)病年齡28～76歲，平均(53.11±12.30)歲。病變位置位于胃上部、中部和下部，分別為23例(13.8%)、54例(32.5%)和89例(53.6%)；內鏡下大體類型為Ⅱa+Ⅱc或Ⅱc+Ⅱa者50例(30.1%)，其他類型116例(69.9%)；整塊切除153例(92.2%)，分塊切除13例(7.8%)；病變最大徑平均為(1.38±0.40)cm；病變最大徑大于或等于1.5 cm者32例(19.3%)，<1.5 cm者134例(80.7%)；浸潤深度為黏膜層(M)、SM1、SM2者分別為146例(88.0%)、9例(5.4%)和11例(6.6%)；病變分化程度為高分化者141例(84.9%)、中分化者25例(15.1%)；術中并發(fā)癥發(fā)生出血38例(22.9%)、穿孔2例(1.2%)。

2.2 兩組臨床病理特征比較

兩組在病變大體類型、病變最大徑、病變分化程度、是否整塊切除上比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組在性別、年齡、病變位置比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治愈性切除組浸潤深度全部為M層，而非治愈性切除組浸潤深度為M、SM1和SM2者分別為2例(9.1%)、9例(40.9%)和11例(50.0%)，見表1。

表1 兩組臨床病理特征比較

2.3 非治愈性切除影響因素的多因素logistic回歸分析

為消除各單個因素間的交互作用和混雜影響，以是否治愈性切除作為因變量(是=1，否=0)，將治愈性切除組與非治愈性切除組對比差異有統(tǒng)計學意義的變量及結合專業(yè)知識可能影響非治愈性切除的變量作為自變量納入多因素分析，包括病變位置、病變大體類型、是否整塊切除、病變最大徑、病變分化程度5個自變量。結果顯示，符合內鏡下切除絕對適應證的EGC發(fā)生非治愈性切除與病變大體形態(tài)為Ⅱa+Ⅱc或Ⅱc+Ⅱa(OR=0.367，P=0.026)、病變最大徑大于或等于1.5 cm(OR=0.080，P=0.004)和病變分化程度為中分化(OR=0.530，P=0.036)有關，而與病變位置(OR=1.357，P=0.543)、是否整塊切除(OR=0.972，P=0.063)無關，見表2。

表2 非治愈性切除影響因素的多因素logistic回歸分析

3 討 論

隨著ESD技術的發(fā)展，其治療EGC的適應證不斷地調整、擴大[8-9]。其相對適應證[2]包括：(1)病變最大徑大于2 cm，無潰瘍的分化型黏膜內癌；(2)病變最大徑小于或等于3 cm，有潰瘍的分化型黏膜內癌；(3)病變最大徑小于或等于2 cm，無潰瘍的未分化型黏膜內癌；(4)病變最大徑小于或等于3 cm，無潰瘍的分化型淺層黏膜下癌；(5)除外以上條件的EGC，伴有一般情況差、外科手術禁忌證或拒絕外科手術者可視為ESD相對適應證。對于一些術前無法確定浸潤深度的病變，目前認為可行診斷性切除以達到準確評估的目的[10-12]。但是，無論哪種類型的EGC，治愈性切除仍是評判ESD治療效果的金標準。尤其是對于被認為是ESD絕對適應證的EGC，仍有一部分病變未達到治愈性切除，本研究重點分析了這類病變非治愈性切除的危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，病變的大體形態(tài)，尤其是Ⅱa+Ⅱc或Ⅱc+Ⅱa型的病變是發(fā)生非治愈性切除的獨立危險因素之一。國外有研究顯示，非平坦型的病變是EGC發(fā)生SM浸潤及淋巴結轉移的危險因素[13]，這與本研究結果有一定的一致性，可能與EGC的發(fā)生特點有關。無論是Ⅱa+Ⅱc型還是Ⅱc+Ⅱa型，Ⅱc型多與病變的浸潤性生長有關[14]。另外，就病變分化程度而言，中分化是非治愈性切除的獨立危險因素之一。有研究顯示，一些伴有低分化成分的混合型EGC是發(fā)生黏膜下層浸潤和淋巴結轉移的危險因素，而中分化則常與混合型EGC相關[15-16]。本研究納入的中分化病變均為中分化為主的混合型病變。然而，在這些病變中，只有5例內鏡下活檢時病理診斷為包含中分化的混合型病變，其余均為中分化的病變，但有部分病變提示存在黏膜下層的浸潤。因此，術前活檢病理及術前精查評估不能完全排除病變黏膜下層浸潤的可能。本研究顯示，非治愈性切除的第3個獨立危險因素為病變最大徑大于或等于1.5 cm。而病變的位置與非治愈性切除無明顯相關性。錢斌等[6]分析了影響EGC內鏡治愈性切除的危險因素，結果顯示病灶最大徑大于3.0 cm、伴有潰瘍形成是影響EGC內鏡下治愈性切除的危險因素。該文章納入的患者為絕對適應證和擴大適應證的病例，和本研究納入的病例范圍不同。是否整塊切除在單因素分析時顯示兩組間存在明顯差異，提示分塊切除可能是影響非治愈性切除的危險因素，但經多因素分析去除相關混雜因素后，分塊切除并不是非治愈性切除的獨立危險因素。其原因可能為本研究所納入的病變最大徑較小(≤2.0 cm)，較病變最大徑大者操作相對簡單，整塊切除率高。因此，即使為分塊切除，基底切緣和側切緣仍為陰性，不影響非治愈性切除率。本研究選擇符合內鏡下切除絕對適應證的EGC病例進行危險因素分析，旨在為內鏡醫(yī)生進行EGC的內鏡下治療時提供一定的參考，切勿把EGC絕對適應證和治愈性切除畫等號，對每例患者的選擇均應慎重[17]。

本研究有一定的局限性。首先，本研究樣本量較小且為單中心研究；其次，本研究為回顧性分析，無法對患者進行長期的隨訪觀察，進一步了解患者的生存情況；再次，本研究所納入的影響因素不夠全面，可能對危險因素的判斷有一定影響，尤其是前面提到的可能作為危險因素的分塊切除。因此，本研究所得結論尚需大樣本多中心前瞻性研究進一步論證。

綜上所述，本研究針對目前ESD治療的絕對適應證的病變發(fā)生非治愈性切除的危險因素進行分析，結果顯示，病變大體形態(tài)為Ⅱa+Ⅱc或Ⅱc+Ⅱa、病變最大徑大于或等于1.5 cm和病變分化程度為中分化是符合內鏡下切除絕對適應證的EGC非治愈性切除的獨立危險因素。因此，術前進行充分的評估，嚴格把握內鏡下治療的適應證，并充分參照上述3個危險因素，將有助于更準確地把握內鏡下切除的病例選擇，從而提高治愈性切除率。