早產兒早期凝血功能特點及影響因素分析

何彥冊，賀湘英，楊 麗

(昆明醫科大學第一附屬醫院兒科新生兒重癥監護病房，云南 昆明 650032)

早產兒凝血功能障礙分為血栓性凝血功能障礙及出血性凝血功能障礙，在早產兒中發生率較高，與其病死率、病程長短及預后等均有著緊密聯系[1]。早產兒由于肝臟等各臟器發育不成熟，凝血因子多數為高分子物質，難以透過胎盤，出生時凝血系統重要組分均不完全成熟，凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅩ、FⅨ等含量為成人水平的1/3到1/2，在出生后6月齡左右時才能達到成人水平[2]。維生素K(vitamin K，Vitk)對胎盤的通透性差，孕母Vitk很少能進入胎兒體內，故早產兒、小于胎齡兒血中Vitk水平更低；加之早產兒胃腸道功能發育不成熟，生后不能順利建立喂養，腸道菌群不能定植，Vitk水平進一步降低，Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等Vitk依賴因子合成降低，所以早產兒容易出現凝血功能降低和繼發性纖溶亢進，易出現肺出血、顱內出血、消化道出血等凝血障礙疾病，嚴重者可致死亡。胎齡越小，表現越明顯[3]。有研究表明，早產兒出血性疾病中肺出血的發生率為8%[4]，顱內出血發生率為29%～44%[5]。而影響早產兒發生出血性疾病的因素很多，其中以凝血因子的缺乏及質變最為常見[6]。此外，一些疾病狀態如感染等可繼發凝血功能障礙[7]。目前臨床上血漿纖溶三項及凝血四項是新生兒凝血功能檢測的重要指標，在早產兒的凝血功能檢測中發揮著重要的作用。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2018年1月至2020年2月收住于昆明醫科大學第一附屬醫院的315例早產兒為研究對象。入選標準：①胎齡為28～34周，生后即入住我院新生兒科；②符合國家衛生健康委員會“十三五”規劃教材《婦產科學》第9版胎盤早剝診斷標準：妊娠20周后或分娩期，正常位置的胎盤在胎兒娩出前，部分或全部從子宮壁剝離；③符合國家衛生健康委員會“十三五”規劃教材《婦產科學》第9版妊娠期高血壓診斷標準：其母妊娠后20周出現血壓升高，收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg，伴或不伴有蛋白尿等其他表現；④符合“十三五”國家重點圖書出版規劃項目《實用新生兒學》第5版新生兒窒息診斷標準：出生時有窒息復蘇史，Apgar評分1分鐘或5分鐘≤7分，伴臍動脈血pH<7.2；⑤產程啟動，不明原因的早產；⑥其母懷孕期間無吸煙史；⑦其母親分娩前無止血及抗凝藥物應用史，未服用抗驚厥藥物及抗結核藥；⑧其母無自身免疫性疾病及血液病病史。將納入的早產兒分為窒息組、妊娠期高血壓組、胎盤早剝組、對照組(無窒息、妊娠期高血壓及胎盤早剝)，于出生2小時內未注射維生素K1前采血行凝血功能檢測。所有研究對象的母親均知情同意自愿參與研究。

1.2研究方法

1.2.1臨床病史及資料收集

記錄圍生期高危因素：早產原因、有無妊娠期高血壓疾病、出生時有無胎盤早剝；早產兒基本情況：出生時的胎齡、性別、出生時Apgar評分、出生體重等；其母產前及孕期疾病史、臨床用藥史。

1.2.2采集靜脈血

所有早產兒均于出生2小時內采集靜脈血，血量約為2.0mL，將其注入含有枸櫞酸鈉抗凝劑的試管內，其中血液與抗凝劑比例為9∶1，標本送至我院檢驗科檢測凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、纖維蛋白原降解產物(fibrin degradation product，FDP)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)，比較各組早產兒凝血指標水平。

1.3統計學方法

2結果

2.1早產兒一般資料比較

入選患兒共315例，其中女154例，男161列，胎齡為28～34周，平均(31.47±0.13)周，出生體重為910～2 210g，平均(1 514.45±27.72)g，窒息組、妊娠期高血壓組、胎盤早剝組、對照組四組出生體重及胎齡之間差別無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 各組早產兒基本情況

2.2 早產兒各組間凝血功能比較

各組FDP、D-D、PT、APTT、FIB水平差別有統計學意義(F值分別為4.792、5.126、6.783、5.658、11.873，均P<0.05)，且進一步兩兩比較后發現，窒息組、妊娠期高血壓組、胎盤早剝組的FDP、D-D、PT、APTT水平均顯著高于對照組，而FIB水平顯著低于對照組，但窒息組、妊娠期高血壓組、胎盤早剝組三組之間差別無統計學意義，見表2。

表2 各組早產兒凝血功能比較

3討論

3.1 FDP、D-D、APTT、PT、FIB在早產兒凝血功能中的作用

FDP是纖維蛋白/纖維蛋白原在纖溶酶作用下裂解后產生的多種碎片統稱，具有抗血小板聚集、抗凝血酶以及抑制纖維蛋白多聚體生成的作用，能夠防止微循環內血栓的形成。D-D是纖維蛋白降解產物，其水平的變化可反映纖溶活性，當升高時提示纖溶亢進、凝血因子的過度消耗以及血液處于高凝狀態，是評估凝血、纖溶的重要指標[8]。眾多學者研究發現D-D在如彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)等凝血功能紊亂的評估中具有較高的敏感度和特異度[9]。APTT、PT分別反映血漿內源性及外源性凝血因子的水平，當PT、APTT延長，提示早產兒更具有出血傾向。FIB是一種具有凝血功能的蛋白質，主要在肝臟內合成，是檢測凝血功能障礙的重要指標[10]，在出血性疾病及血栓性疾病的診斷、溶栓監測治療等方面具有重要的意義，當早產兒肝功能不成熟或肝功能受損時其合成與分泌減少，容易出現凝血障礙。

3.2出生時窒息、妊娠期高血壓和胎盤早剝對早產兒凝血功能的影響

早產兒，尤其是低出生體重兒生后纖溶活性及抗凝活性均處于未被激活或者是被抑制狀態，酸中毒、缺氧等因素均易導致凝血功能障礙，更容易發生出血性相關疾病。新生兒出生時窒息可使機體處于缺氧、酸中毒的狀態，使各組織器官及血管內皮細胞遭受損傷，激活凝血因子，從而發生凝血功能障礙。早產兒早期血栓形成和溶解平衡穩定性較差，當被外界干擾后，出血性或血栓性疾病的發生率增加[11]。此外，有研究顯示，窒息后缺氧及酸中毒可致血管內皮受損，膠原纖維暴露，使機體產生凝血聯級反應，導致凝血功能障礙[12]。妊娠期高血壓疾病可使胎兒在孕期處于缺氧狀態，血管內皮細胞及組織遭到損傷，組織因子釋放增加，激活纖溶及凝血系統，使凝血功能發生紊亂，從而使新生兒發生各種血栓性及出血性疾病[13]。國內也有研究報道妊娠期高血壓疾病可導致新生兒凝血功能障礙，甚至可導致DIC[14]。有研究數據顯示國外胎盤早剝發生率為0.49%～1.80%，而我國發生率為0.46%～2.10%，臨床死亡率高達10%～20%[15]，當胎盤剝離后，蛻膜及絨毛可釋放大量組織凝血活酶，激活凝血系統，致凝血與纖溶平衡失調，使機體處于病理性高凝狀態，產生血管內凝血，有血栓形成傾向，而纖維蛋白原、凝血因子及血小板的減少，同時又激活了纖溶系統，增加DIC發生率[16]。此外，胎盤早剝可增加新生兒窒息的發生，進而增加凝血功能障礙。國外研究也指出，胎盤早剝時新生兒處于凝血功能障礙狀態[17]。

目前尚未發現相關書籍及文獻資料明確早產兒凝血四項及纖溶三項數值參考區間，但其凝血功能與胎齡和出生體重有一定的關系。本文所選各組新生兒胎齡及出生體重之間比較差異無統計學意義，且本文研究表明窒息組、妊娠期高血壓組、胎盤早剝組的FDP、D-D、PT、APTT均值均明顯增高，而FIB水平明顯降低，即出生時窒息、其母妊娠期高血壓、胎盤早剝加重凝血功能障礙。除此以外，尚有其他因素影響早產新生兒早期凝血功能，未來可進一步進行研究。凝血功能障礙是造成新生兒死亡的重要原因之一，因此，臨床上需對早產兒早期凝血功能的檢查予以高度重視，及時判斷出血風險，早期給予相關治療，減少早產相關凝血功能障礙性疾病的發生及進展，減輕病情，降低凝血功能障礙相關死亡率。