糖皮質激素在新型冠狀病毒肺炎治療中的應用

馬元 陳中琦 賈心予 黃茂

南京醫科大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科210029

新型冠狀病毒，即嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCo V-2)是已知的第7種可感染人類的冠狀病毒[1]。前6種中，4種冠狀病毒(Hco V-229E、Hco V-NL63、Hco VHKU1、Hco V-OC43)僅引起輕癥呼吸道感染，只有嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-Co V)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-Co V)可引起致命的肺炎。最新研究通過二代測序技術和系統發育分析表明SARS-Co V-2是一種新型、感染人類的β冠狀病毒，并通過結構分析表明SARS-Co V-2可能與人類血管緊張素轉換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)受體結合而入侵人體[2]。

糖皮質激素(glucocorticoids，GCS)是機體內極為重要的一類調節分子，它對機體的發育、生長、代謝以及免疫功能等起著重要調節作用，是機體應激反應最重要的調節激素，也是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎和免疫抑制劑。我國新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情控制已見成效，但臨床一線對GCS的應用仍存在較大爭議。本文旨在從COVID-19的發病機制探討GCS的適應證及用法用量，以期供臨床參考。

1 COVID-19的發病機制

1.1 病理生理改變與臨床表現 SARS-Co V-2病毒侵入呼吸道上皮細胞后不斷復制，新的病毒顆粒釋放并播散，繼續感染其他細胞。被感染的上皮細胞發生變性、壞死、溶解或脫落，其招募的免疫細胞分泌細胞因子。上述病毒代謝產物、細胞壞死產物以及細胞因子成為熱原，作用于體溫調節中樞，使體溫持續升高[3]。因此，體溫持續性升高常提示病毒不斷復制及大量細胞因子產生。

病毒侵入肺泡上皮細胞和血管內皮細胞后，引起肺毛細血管的損傷，增加毛細血管通透性，導致水、電解質的運輸障礙而產生間質水腫，伴大量淋巴細胞、單核細胞和漿細胞浸潤，肺內出現混有單核細胞的漿液性滲出液；同時，病毒主要攻擊的Ⅱ型肺泡上皮細胞損傷后表面活性物質減少或消失，進一步加重肺水腫和肺不張，導致氧合指標進行性惡化，可伴影像學迅速進展[3]。因此，氧合指標進行性惡化，影像學迅速進展往往提示病情進一步加重。

廣泛的肺泡和間質損傷及肺萎陷、肺水腫，大量的細胞因子、氧自由基、補體、蛋白水解酶等的釋放，導致異常激活的免疫細胞通過正反饋釋放更多細胞因子，造成“炎癥風暴”狀態持續惡化[3]。除了促進肺泡損傷、透明膜形成、纖維蛋白滲出，造成急性非心源性肺水腫和頑固性低氧血癥外，還會影響循環系統引發全身臟器功能障礙，出現肺外臟器受累甚至多器官功能障礙綜合征(表1)。臨床上，患者常表現為重型或危重型。

1.2 “炎癥風暴”與IL-6 “早期炎癥風暴”主要由病毒感染直接誘導肺泡巨噬細胞、上皮細胞和內皮細胞產生大量炎癥因子；“次級炎癥風暴”主要由病毒感染后期不同活化T淋巴細胞亞群所誘導[4]。文獻報道COVID-19細胞因子風暴特點與SARS不同，SARS患者血清中促炎細胞因子如IL-1β、IL-6、IL-12、IFN-γ、IP-10和MCP-1增加，而COVID-19患者感染初期IL-1β、IL-1RA、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、basicFGF、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IP10、MCP-1、MIP-1A、MIP-1B、PDGF、TNF-α和VEGF均 有 升 高；IL-5、IL-12p70、IL-15、Eotaxin和RANTES無改變；重癥患者(ICU)和非重癥患者相比，IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP10、MCP-1、MIP-1A和TNF-α升高[5]。

多中心回顧性研究顯示，超過50%的COVID-19患者伴有IL-6水平升高[6]，且死亡組患者IL-6升高尤為明顯[7]。其他多份報告也證實了IL-6升高與疾病嚴重程度有相關性，重癥COVID-19患者IL-6水平明顯升高[8-11]。IL-6參與調控多種炎癥信號通路，且與IL-1β、TNF-α等多種炎癥因子有交互作用，進一步介導多種免疫細胞聚集，誘導“次級炎癥風暴”的產生和持續。在多種炎癥相關性疾病中，GCS能夠顯著抑制IL-6水平[12-13]。據此推斷，IL-6水平升高可能提示COVID-19患者病情進展，GCS可能對控制COVID-19患者病情有一定作用。

2 GCS使用的爭議

GCS在病毒性肺炎中的應用結論不一[14]。對于冠狀病毒感染，有關SARS的研究結果表明，GCS會減緩病毒的清除[15]，且有一定的不良反應發生率[16-17]。但亦有研究表明，在影像學快速進展和呼吸困難加重時，及時采用無創持續氣道正壓通氣和GCS是有效的方案。適量使用GCS(甲強龍40～80 mg/d)能明顯改善SARS患者的臨床癥狀，減輕病變進展程度，加快肺部病變的吸收以及減少機械通氣的使用，降低病死率[18-21]。與大劑量激素治療組(甲強龍320～640 mg/d)相比，中低劑量組(甲強龍40～80 mg/d)可縮短住院時間[18]。GCS在治療MERS患者中亦有爭議[22]。

對于SARS-Co V-2感染，WHO的相關重癥感染臨床指南[23]建議，除非特殊原因，嚴重急性呼吸道感染患者應避免常規使用GCS。Russell等[24]認為，在非臨床試驗的情況下，GCS不應該用于治療SARS-Co V-2所致肺損傷或休克。根據目前COVID-19已經發表的數據，4%的病例合并感染性休克，有研究結果提示感染性休克患者可以從GCS的使用中獲益[25]。但亦有報道提示接受機械通氣的感染性休克患者，使用GCS較安慰劑不能降低90天病死率。曹彬等[26]在《柳葉刀》提出，由于現有證據的方法學存在局限性，GCS治療仍然存在爭議。

GCS對COVID-19的治療或許具有潛在風險，然而，在危重患者中嚴重的炎癥反應和細胞因子相關的肺損傷可能會導致快速進展性肺炎的發生。病理報告指出，COVID-19的病理特征包括肺水腫和透明膜形成，呈現ARDS的病理改變，提示對于重癥患者應考慮及時適當使用GCS及呼吸機支持以預防ARDS進展[3]。來自全球50多個國家的多中心回顧性研究顯示，GCS被廣泛用于ARDS患者的救治[27]。對9項符合條件的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)(1 667例患者)和6項隊列研究(4 095例患者)的數據進行分析，GCS可顯著降低ARDS的風險[28]。ARDS的嚴重程度和遷延情況取決于病原數量，特異性免疫應答出現的時間，以及特異性免疫細胞和細胞因子產生的量和時間，因此，理論上GCS在ARDS的早期應用更加有效[29]。然而GCS治療ARDS的具體用法用量，意見也不一[30]?！缎滦凸跔畈《痉窝滋瞧べ|激素使用的建議》反對廣泛使用GCS治療COVID-19，但對于滿足適應證的患者，應謹慎使用低至中等劑量的GCS(甲強龍為例，40～160mg/d)治療[14]。

3 GCS的適應證

COVID-19的GCS治療適應證依然存在爭議，對于是否必須符合重型或危重型COVID-19方可使用GCS爭議較大。有學者認為GCS主要是對已出現肺損傷的患者有效，故應謹慎用于重型或危重型患者[31]。但亦有專家共識認為，對于COVID-19普通型患者，具備有發展為重癥的高危因素之一(持續高熱、高齡、有嚴重基礎疾病、前后兩次對比胸部CT進展迅速)，早期應用GCS可能獲益[32]。

表1 新型冠狀病毒肺炎發病機制和對應表現

理論上，GCS最好是應用于病毒復制得到抑制而機體炎癥反應又很劇烈的時期，但該時機在臨床實踐中難以捕捉，即所謂“炎癥風暴”狀態難以把握，且無確切的指標。施毅[31]認為，SARS-Co V-2感染符合重型臨床表現且達到下列條件時可以考慮為“炎癥風暴”狀態：高熱持續不退，氧合指標進行性惡化；影像學顯示病灶進展迅速；淋巴細胞絕對值不斷下降；IL-6明顯升高。結合COVID-19發病機制，上述臨床表現可能提示病毒不斷復制，侵入肺泡上皮細胞和血管內皮細胞，大量炎癥細胞浸潤，“次級炎癥風暴”出現或即將出現。

依據《新型冠狀病毒肺炎糖皮質激素使用的建議》[14]，對于已確診的成人患者，同時滿足以下幾點可考慮使用GCS：癥狀(包括發熱、咳嗽或其他相關感染癥狀)發生10 d以內；影像學證實為肺炎且快速進展；靜息未吸氧狀態下，患者血氧飽和度≤93%或呼吸急促(呼吸頻率≥30次/min)或氧合指數≤300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。

根據上述發病機制及病理表現，當患者出現“炎癥風暴”傾向時，即給予適當GCS可能會更多獲益。然而，對于嚴重淋巴細胞減低(外周血淋巴細胞絕對值＜300/μl)[14]，可能提示患者出現“免疫耗竭”，此時GCS應當慎用，以免嚴重抑制患者免疫功能而導致一系列不良反應和危害。

4 GCS用法、用量和療程

抗炎治療的時間窗非常重要。據報道，COVID-19重癥患者通常在發病后1～2周突然惡化(對應“次級炎癥風暴”發生時期)，在此極短的時間窗內及時開始抗炎治療，可能獲得較好療效[4]。對江蘇省12個地區28家醫院的67例COVID-19疑難病例(包括1例輕型、13例普通型、45例重型和8例危重癥患者)的數據進行回顧性分析顯示，67例患者中38例(56.7%)使用GCS，其中32例(47.8%)為重型或危重型患者，平均使用GCS時間為8 d[32]。研究報道，GCS短期治療可以提高SaO2和氧合指數(即PaO2/吸氣氧分壓)，同時促進肺部病灶的吸收[33]。近期英國報道一項RCT研究，2 104例患者給予口服或靜脈使用地塞米松6 mg/d治療，療程10 d，其余4 321例患者僅接受常規治療；初步結果顯示，地塞米松治療組可顯著降低COVID-19患者28天死亡率[34]。

綜合不同方案的推薦劑量和療程，以甲強龍為代表，劑量40～160 mg/d；療程通常為5 d，其中危重型療程為7～10 d(表2)[14，32，35-38]。臨床上可根據病情酌情考慮給藥方式，建議靜脈點滴為主。若病情允許，可逐漸過渡為口服。

5 GCS的不良反應、監測及隨訪

GCS的常見不良反應包括延長病毒清除時間，繼發感染，代謝紊亂(水電解質、血糖、血脂)，體質量增加，出血傾向，血壓異常，骨質疏松，股骨頭壞死等。上述不良反應也正是包括WHO在內的專家們反對COVID-19患者應用GCS的重要原因。然而，GCS的不良反應與用藥量和療程等密切相關，COVID-19患者短療程使用GCS與風濕免疫系統疾病長期使用GCS的不良反應不可一概而論[39]。此外，現有的文獻報道并未發現COVID-19患者中等劑量(40～160mg/d)、較短療程(5～10d)使用GCS可顯著延長病毒清除時間或增加繼發感染的風險[39-40]。

然而，出于患者安全的考慮，使用GCS時仍應密切關注患者臨床癥狀、體征的變化，監測血糖、電解質、心肝腎功能等實驗室指標，定期復查感染指標、胸部CT等[40]。注意適當補充維生素D和鈣，以及關注骨和關節疼痛、活動狀況等。

6 總結

GCS是一把雙刃劍，使用前需充分權衡。對于出現“炎癥風暴”傾向的COVID-19患者，推薦早期、謹慎、中低劑量、短程使用。關于GCS在COVID-19中如何使用，目前尚無決定性的臨床證據，需要進一步的RCT為治療方法提出更多有力證據。針對GCS的臨床研究，最為理想的是雙盲RCT。然而，面對嚴重威脅生命的突發公眾衛生事件，RCT的設計和實施面臨重大挑戰。例如，對于符合GCS適應證，卻分在非GCS治療組的患者，是否違背倫理原則?重癥患者是否能提供知情同意?同時，對照組藥物的選擇與制備，疫情緩解患者數量減少等問題也需考慮[41-42]。期待未來的回顧性研究和臨床試驗結果為研究人員提供更清晰的解決上述問題的思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

表2 新型冠狀病毒肺炎患者糖皮質激素適應證和用法用量