重慶市初治肺結核合并糖尿病患者的耐藥情況分析*

汪清雅，胡代玉，張 婷，蘇 倩，陳 健，吳成果

(重慶市結核病防治所區縣科 400050)

2017年全球范圍內約有4.25億例糖尿病患者，到2045年預計將增加至近6.29億例，糖尿病已成為一種全球肆虐的流行病；而結核病是世界上由單一傳染病引起死亡的主要原因，每年全球范圍內仍有1 000萬左右的新發結核病病例，結核病仍然是一個重大的公共衛生問題[1]。研究顯示，糖尿病是結核病的重要相關疾病之一[2]，結核病合并糖尿病的流行，加上耐藥肺結核的增多，嚴重阻礙了結核病防控工作的進程。關于糖尿病與耐藥結核是否存在相關性，國內外研究結果尚不統一。有研究顯示，糖尿病與耐多藥肺結核無明顯相關性[3]；也有研究顯示，糖尿病與耐藥肺結核密切相關，結核病合并糖尿病可顯著增加結核病產生耐多藥的概率[4-5]；另一項meta分析表明，糖尿病是耐多藥肺結核，特別是原發性耐多藥肺結核的獨立危險因素[6]。本研究將重慶市各區縣的結核病定點醫療機構在2014年1月至2017年9月開展耐藥檢測和糖尿病篩查的1 563例初治肺結核病例作為研究對象進行分析，旨在了解重慶市初治肺結核合并糖尿病患者的耐藥現狀，為肺結核合并糖尿病的防治工作提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 調查對象

連續選擇重慶市各區縣結核病定點醫療機構在2014年1月至2017年9月開展耐藥篩查和糖尿病篩查的1 563例初治肺結核病例進行研究，其中男1 146例(73.3%)，女417例(26.7%)；年齡小于40歲421例(26.9%)，40～60歲620例(39.7%)，>60歲522例(33.4%)；職業為農民978例(62.6%)，家政、家務及待業248例(15.9%)，工人67例(4.3%)，離退休60例(3.8%)，其他210例(13.4%)，病例入選情況見圖1。

圖1 病例入選情況

1.2 方法

本研究采取現狀研究、連續抽樣的方法，分析評價重慶市初治肺結核合并糖尿病患者的耐藥情況。

1.2.1痰培養、菌種鑒定和藥敏試驗

各區縣結核病定點醫療機構對痰涂片抗酸染色陽性痰標本采用改良羅氏培養基進行培養(污染率控制在5%以內)，然后將陽性菌株運送至市級參比實驗室，由通過國家參比實驗室藥敏試驗熟練度測試的市級參比實驗室對陽性菌株進行藥敏試驗，采用比例法，對異煙肼(INH，H)、利福平(RFP，R)、鏈霉素(Sm，S)、乙胺丁醇(EMB，E)、卡那霉素(Km)、氧氟沙星(Ofx)等藥物進行敏感性測定。

1.2.2糖尿病篩查

糖尿病診斷標準參照世界衛生組織(WHO)1999年頒布的《糖尿病診斷標準》[7]，本研究中僅調查2型糖尿病。

1.2.3耐藥性分類

從肺結核患者分離的結核分枝桿菌，經體外試驗顯示在1種或多種抗結核藥物存在時仍能生長，即可確診為耐藥肺結核。

1.2.4相關定義[8]

(1)單耐藥：僅對1種抗結核藥物耐藥；(2)多耐藥：對1種以上抗結核藥物耐藥，除外同時對H和R耐藥；(3)耐多藥：至少對H和R同時耐藥。

1.3 統計學處理

采用EpiData3.0進行數據雙向錄入并核對，然后運用SPSS18.0軟件進行數據整理及統計分析，計數資料以例數或百分比表示，用χ2檢驗分析各組間的差異，在α=0.05雙側檢驗水準下，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 重慶市初治肺結核合并糖尿病患者的耐藥總體情況

1 563例初治肺結核患者中180例患者對1種或1種以上藥物耐藥，總耐藥率為11.5%。其中，合并糖尿病的患者耐藥率和耐多藥率、單耐藥率、多耐藥率分別為13.2%、6.2%、4.6%、2.3%，非合并糖尿病的患者耐藥率和耐多藥率、單耐藥率、多耐藥率分別為11.2%、5.4%、4.8%、0.9%，合并糖尿病的患者耐藥率、耐多藥率和多耐藥率均高于非合并糖尿病患者，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 1 563例初治肺結核患者總體耐藥情況[n(%)]

2.2 重慶市初治肺結核合并糖尿病患者抗結核藥品耐藥順位

在檢測的6種藥中，1 563例初治肺結核患者耐藥率由高到低依次為H(8.2%)、R(7.2%)、S(4.4%)、E(2.6%)、Ofx(2.3%)、Km(0.4%)，其中合并糖尿病肺的患者耐藥率由高到低依次為H(10.1%)、R(8.5%)、E(3.9%)、S(3.5%)、Ofx(2.3%)、Km(0)，見表2。

表2 抗結核藥品耐藥順位情況[n(%)]

2.3 不同耐藥類型耐藥譜

180例耐藥患者中，共計有21種耐藥譜型，包括單耐藥6種、多耐藥4種、耐多藥11種。合并糖尿病的患者共有12種耐藥譜型，其中單耐藥中以R(50.0%)最高，多耐藥中以H+E(83.8%)最高，耐多藥中以HR(37.5%)最高，非合并糖尿病患者耐藥病例共有21種譜型，其中單耐藥中以H(36.5%)最高，多耐藥中以H+S(41.7%)最高，耐多藥中以HR(23.9%)最高，見表3。

表3 不同耐藥類型耐藥譜[n(%)]

2.4 不同空腹血糖(FPG)水平對耐藥性的影響

258例合并糖尿病的患者中，FPG<7.1 mmol/L者48例，7.1～14.0 mmol/L者162例，>14.0 mmol/L者48例。在不同FPG水平組別中，FPG>14.0 mmol/L組耐藥率、單耐藥率、耐多藥率和多耐藥率最高，分別為20.8%、8.3%、8.3%、4.2%，其中FPG>14.0 mmol/L組與FPG<7.1 mmol/L組的耐藥率比較，差異有統計學意義(χ2=6.10，P=0.03)；其余不同FPG水平組間耐藥率、單耐藥率、耐多藥率及多耐藥率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 不同FPG水平合并糖尿病患者的耐藥情況

3 討 論

我國是典型的結核病和糖尿病大國，而重慶地處我國西部地區，是典型的大城市帶動大農村，結核病和糖尿病的流行形勢均十分嚴峻。本研究結果顯示，除單耐藥率外，合并糖尿病的初治肺結核患者耐藥率(13.2%)、耐多藥率(6.2%)、多耐藥率(2.3%)均高于非合并糖尿病的初治肺結核患者，但其差異無統計學意義(P>0.05)。與其他文獻報道比較，重慶市合并糖尿病的初治肺結核患者耐藥率、耐多藥率低于王華等[9]報道的糖尿病合并初治菌陽肺結核耐藥率(35.71%)和耐多藥率(11.11%)，也低于操敏等[10]報道的糖尿病合并初治肺結核耐藥率(33.8%)和耐多藥率(7.6%)。分析原因為重慶市耐藥肺結核整體疫情不嚴重，2007-2008年全國結核病耐藥性基線調查顯示重慶市耐藥監測初始耐藥率、初始耐多藥率分別為11.0%、2.4%[11]，低于全國初治涂陽患者耐藥率(35.16%)及耐多藥率(5.17%)[12]。但本研究中合并糖尿病的初治肺結核患者耐藥率、耐多藥率均高于重慶市耐藥監測水平，究其原因可能為結核桿菌基因組的隨機突變，合并糖尿病的患者具有較高的結核分枝桿菌負荷，因此具有更高基因突變的菌量，出現更高的耐多藥概率[13]。基于上述原因，再加上初治患者基數大，提示重慶市初治肺結核合并糖尿病發生耐藥的形勢依然不容忽視。

不管是否合并糖尿病，初治肺結核患者對6種抗結核藥物的總耐藥率排前2位的均是H、R，這可能是因為H和R為普通肺結核治療主要一線用藥，而早期防癆網絡不健全，督導管理工作不到位，導致患者治療不規范，產生H和R耐藥。初治肺結核耐藥患者中耐藥譜有21種，呈現多樣性，其中合并糖尿病患者的耐藥譜型有12種，耐多藥中以HR為主(37.5%)，與非合并糖尿病的患者一致，提示有必要開展日常的耐藥監測工作，以便為合并糖尿病的患者提供有效的治療方案。

本研究顯示，FPG>14.0 mmol/L組耐藥率、單耐藥率、耐多藥率和多耐藥率最高，且與FPG<7.1 mmol/L組的耐藥率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，提示血糖越高，耐藥率越高，這與大多數的研究結果一致，血糖水平與耐藥率呈正相關[14]。分析原因為糖尿病患者尤其是血糖控制欠佳者，常有糖、脂肪、蛋白質代謝異常，導致機體的免疫功能減退，同時體內葡萄糖大量堆積，脂肪分解，三酰甘油增多，為結核分枝桿菌包括耐藥菌提供了一個良好的生存及繁殖環境；此外，膽固醇被認為是結核分枝桿菌存活、感染的重要營養素，丙酮酸也有促進結核分枝桿菌生長的作用，使得結核分枝桿菌快速繁殖，且由于菌量大，易產生耐藥變異菌[15]。

綜上所述，重慶市合并糖尿病的初治肺結核患者耐藥率高于非合并糖尿病的患者，初治肺結核患者FPG越高，耐藥率越高，提示應高度重視肺結核合并糖尿病患者耐藥防控工作，將耐藥檢測工作日常化，同時積極控制肺結核合并糖尿病患者的血糖水平，以減少耐藥的發生。