益氣活血解毒方治療急性冠脈綜合征介入術后氣虛痰濁、瘀毒互結證患者的臨床研究*

曹 晉 祝海毅 陳 勇 王 潔 羅 玲 任 毅△

（1.重慶市中醫院，重慶 400021；2.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550002）

隨著我國老齡化社會的迅速進展，與此相關的心血管疾病發病率持續上升［1］。目前認為冠脈粥樣硬化的發生發展及急性冠脈綜合征（ACS）形成與炎癥反應均有著十分密切的關系。如C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）對于促進ACS的發生及判斷其預后均有一定意義［2-4］。PCI是治療ACS的重要手段，通過擴張病變血管使得心肌恢復血供。目前臨床上中醫多認為本病的基本病機為“陽微陰弦”，即所謂上焦陽氣不足，下焦陰寒氣盛。通過此理論可以治療臨床上很大一部分患者，但是對于ACS患者有一定的局限，臨證治療在宣痹通陽、豁痰利氣的基礎上，仍需辨證予以扶正或祛邪等治法。筆者查閱相關文獻資料，根據陳可冀院士提出的“血瘀證”和“瘀毒致變”學術思想以及“正虛邪實”“痰瘀互結”等理論綜合，擬定了益氣活血解毒方，方藥組成包括黃芪、黃芩、黃連、丹參、生曬參、薤白、三七。本研究將探索益氣活血解毒方的臨床療效、對于炎癥因子［單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、白細胞介素-6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）］、血脂指標［總膽紅素（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TAG）］、心功能指標［氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及左室射血分數（LVEF）］的影響。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：中醫診斷標準參照《冠心病中醫辨病標準》［5］。中醫辨證標準［6-8］：發病急驟，胸悶如窒，或者痛引肩背，動則癥狀尤甚，或者脘腹脹滿，納呆，乏力等，舌象暗或淡暗，或有瘀斑瘀點，舌底脈絡曲張，伴舌苔黃膩，脈滑或弦澀。西醫診斷標準參照《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南（2016）》［10］。2）納入標準：符合ACS診斷；中醫辨證為氣虛痰濁、瘀毒互結證；18歲≤年齡≤80歲；同意行冠狀動脈介入治療；簽署知情同意書；本研究經重慶市中醫院倫理委員會的審核和批準。3）排除標準：ST段抬高型急性心肌梗死患者；心源性休克者；嚴重心力衰竭患者（NYHA分級心功能評定為Ⅳ級；或心臟彩超測定LVEF≤30%）；腎功能不全患者（血肌酐值＞265 μmol/L）；肝功能不全患者（ALT＞正常值的3倍）；合并嚴重血液循環系統或神經系統功能疾病或惡性腫瘤的晚期患者；孕婦或哺乳期婦女；參加其他研究者。4）剔除標準：依從性差，無法按時按量用藥，或無法完成資料收集等患者；臨床觀察中脫離的或失訪的患者；研究過程中發生嚴重的不良反應或并發癥，必須中止本項研究者。

1.2 臨床資料 本研究病例選擇2017年12月至2019年1月于本院心血管病科住院治療的80例氣虛痰濁、瘀毒互結證的ACS冠脈介入術后患者，根據隨機數字表法隨機分為觀察組與對照組各40例。研究期間，觀察組脫落2例，對照組脫落1例，最終有效可分析的資料共有77例。觀察組38例，男性32例，女性6例；平均年齡（65.37±7.97）歲；病程＜5年8例，5～10年12例，＞10年18例；冠心病危險因素為高血壓病21例，高血脂18例，糖尿病10例，心律失常2例，心力衰竭6例，腦卒中1例，吸煙史26例，飲酒史15例，冠心病家族史17例；規范用藥情況為阿司匹林38例，氯吡格雷38例，他汀類38例，ACEI/ARB 36例，β受體阻滯劑34例。對照組39例，男性30例，女性9例；平均年齡（67.23±9.22）歲；病程＜5年7例，5～10年15例，＞10年17例；冠心病危險因素為高血壓病29例，高血脂15例，糖尿病16例，心律失常3例，心力衰竭4例，腦卒中2例，吸煙史21例，飲酒史18例，冠心病家族史14例；規范用藥情況為阿司匹林39例，氯吡格雷39例，他汀類39例，ACEI/ARB 37例，β受體阻滯劑35例。兩組患者的年齡、性別、既往史、規范用藥史等基線水平上差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組及觀察組患者均接受PCI治療，藥物治療方案參照《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南（2016）》［9］。介入治療前兩組均給予西醫基礎治療，包括抗血小板藥物、硝酸酯類藥物、抗凝藥物、β受體阻滯劑等西醫常規治療［阿司匹林口服（負荷量300 mg；維持量100 mg，每日1次）、氯吡格雷口服（負荷量300 mg；維持量75 mg，每日1次）、低分子肝素皮下注射（0.4 mL，每12小時1次）］。介入術后對照組僅給予西醫基礎治療，包括抗血小板藥物、他汀類調脂藥，硝酸酯類藥物，抗凝藥物，β受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑等［阿司匹林口服（維持量100 mg，每日1次，長期服用）、氯吡格雷口服（維持量75 mg，每日1次，裸支架為1個月，藥物支架為12個月）、阿托伐他汀口服（術后當日開始服用，劑量20 mg，每晚頓服，持續1個月）］。介入術后觀察組在西醫基礎治療上給予益氣活血解毒湯：黃芪20 g，人參10 g，丹參15 g，三七10 g，黃連10 g，黃芩10 g，薤白10 g。由重慶市中醫院煎藥室制備，水煎取100 mL，分次服用，每日1劑。兩組療程均為1個月。

1.4 療效項目 炎癥指標、血脂水平及心功能檢測。入組時及研究結束時分別檢測炎癥指標（MCP-1、CRP、IL-6）、心功能指標（NT-proBNP、LVEF）。清晨空腹取肘靜脈血，取3 mL肘靜脈血3 000r/min離心10 min，分離血清于-70℃冰箱凍存待測炎癥指標MCP-1及IL-6；并按需抽取靜脈血完善剩余生化檢驗。依據三大常規及肝腎功能指標判斷本次研究是否安全。

1.5 療效標準 根據《中藥新藥治療冠心病（胸痹心痛）臨床研究指導原則》［10］進行療效判定。計算公式如下：證候療效積分減少率=（治療前證候療效積分-治療后證候療效積分）÷治療前證候療效積分×100%。減少率≥70%，治療為顯效；30%≤減少率＜70%，治療為有效；當減少率＜30%且減少率≥0，治療無效；當減少率＜0，為病情加重。

1.6 統計學處理 應用SPSS23.0統計軟件。計量資料以（）表示，同時檢驗數據的正態性以及方差齊性，在均符合的情況下采用合適的t檢驗；反之使用非參數檢驗。采用χ2檢驗來分析定性數據。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后炎癥指標及血脂水平比較 見表2。兩組患者治療前炎癥指標（MCP-1、IL-6、CRP）、血脂指標（TC、LDL-C、TAG）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。但治療前血脂指標HDL-C組間差異有統計學意義（P＜0.05），故試驗結束后無須進一步分析。與本組治療前相比，兩組患者炎癥指標（MCP-1、IL-6、CRP）、血脂指標（TC、LDL-C）水平均有所下降（P＜0.05），但IL-6水平雖然兩組均有降低的趨勢，但無明顯差異（P＞0.05）。治療后組間對比，觀察組的炎癥指標（MCP-1、IL-6、CRP）、血脂指標（TC、LDL-C、TAG）水平均較對照組改善為佳（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后炎癥指標及血脂指標比較（±s）

表2 兩組治療前后炎癥指標及血脂指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=38）對照組（n=39）LDL-C（mmol/L）2.36±0.95 1.88±0.40*△2.37±0.85 2.10±0.59*時間治療前治療后治療前治療后MCP-1（pg/mL）60.47±61.86 32.18±46.3*△77.99±70.30 47.37±43.53*CRP（mg/L）6.63±16.87 3.42±11.16*5.66±5.26 4.97±7.10*IL-6（pg/mL）3.17±3.23 2.08±1.39△3.10±1.80 2.98±1.78 TC（mmol/L）4.54±1.17 3.30±0.49*△4.37±1.04 3.73±0.75*TAG（mmol/L）2.15±1.52 1.58±0.88*△2.92±2.74 1.96±1.53*

2.3 兩組治療前后心功能指標比較 見表3。治療后兩組患者心功能指標均有所改善（P＜0.05）。觀察組的心功能指標（NT-proBNP、LVEF）均較對照組改善為佳（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后心功能指標比較（pg/mL，±s）

表3 兩組治療前后心功能指標比較（pg/mL，±s）

組別觀察組（n=38）對照組（n=39）時間治療前治療后治療前治療后NT-proBNP 979.29±13.86 322.01±8.81*△906.58±14.43 658.31±12.08*LVEF 64.26±8.06 68.50±4.02*△64.36±5.79 66.44±3.63*

2.4 安全性分析 所有患者均未報告出現不良反應。

3 討 論

本病可歸屬于中醫學“胸痹心痛”“真心痛”等范疇內，從張仲景《金匱要略》中歸納其病機為“陽微陰弦”。后世醫家對其證型都多有研究，但大多均未提及“毒”邪的存在，故本文探索從“虛、痰、瘀、毒”聯合辨治急性冠脈綜合征存在重要的臨床意義。

在冠心病發生發展的過程中，對于毒邪致病的觀點比較新穎。《諸病源候論》記載“毒氣攻心，心腹煩痛，短氣……重過三日則難治”。此處對于毒邪的描述與臨床上ACS的表現形式有相似之處，因其往往發病急驟、預后相對較差，與毒邪的定義有相符之處。而從毒論治胸痹心痛較為詳細的辨治可見于《醫學入門·心痛》“厥心病，因七情者，始終是火”。

陳可冀團隊從臨床觀察中發現，對于同樣辨證為血瘀證的冠心病患者，既有穩定型心絞痛，又有急性冠脈綜合征患者，故認為單純的血瘀證并不足以解釋冠心病的病機。進一步結合其他醫家的臨床經驗及現代醫學的研究進展，提出了“毒”邪致病、瘀毒互結及毒瘀證等多項觀念，并創新性地提出“解毒活血法”穩定易損斑塊的學術觀點［7］。完成相關基礎研究后，更是進一步提出了“瘀可致毒、毒可致瘀”的觀點。故“因瘀致毒”可能是ACS發生發展的關鍵環節之一。且根據毒邪的發病特點包含有發病急驟來看，符合ACS來勢急驟的特點［14］。毒邪具有依附性，其與瘀血易于互結生熱，則可以進一步損傷陰液等，從而導致ACS的發生［15］。

冠心病的發生與炎癥的關系密切。有人認為，從健康狀態到后期的冠狀動脈粥樣硬化的起始點就是內皮細胞出現了損傷伴隨淋巴細胞的過度激活，從而導致下游生成大量的黏附因子，促使更多炎癥細胞聚集［16］。此外，根據相關研究發現：動脈粥樣硬化與血管壁損傷相關，在存在炎癥的同時可能也存在著感染［17］。根據上述炎癥與ACS的關系，進一步發揮認為，炎癥及感染均可能是現代醫學對于中醫學的“毒邪”的一種合理解釋。

筆者所在團隊在臨床工作和研究中，繼承并進一步發揮陳院士及其團隊“血瘀證”“瘀毒致變”的學術思想及中醫“正虛邪實”“痰瘀互結”的病機醫學理論體系，結合本團隊多年來的臨床經驗總結及相關文獻報道，進一步提出益氣活血解毒治療ACS，故自擬了益氣活血解毒方。方中黃芪、生曬參為君藥，兩藥合用以補益元氣；丹參、三七共為臣藥，活血通絡止痛，配伍君藥共奏益氣活血通絡之功，且輔以止痛的功效；黃連、黃芩共為佐藥，均為清熱燥濕解毒藥；配伍使藥薤白，引藥入心經以達病所。根據現代研究，黃芪可保護心肌、抑制心室重構、抗心律失常等［18］。生曬參具有保護心肌缺血組織的作用［19］。丹參的主要藥理作用包括抗動脈粥樣硬化形成、抗心肌缺血及纖維化、抗心律失常等［20］。三七的主要藥理作用體現為抑制炎癥、改善血脂等［21］。黃連有抗心律失常、降血脂、抑制炎癥、抗血小板聚集等作用［22］。黃芩具有降血脂、抗AS、抗缺血再灌注損傷、抑制心肌纖維化、擴血管等多個方面的藥理作用［23］。

本臨床研究是單中心隨機對照試驗，主要關注益氣活血解毒方對氣虛痰濁、瘀毒互結證ACS患者PCI術后炎癥因子的影響。研究結果提示，西醫規范治療聯合益氣活血解毒方較單純西醫規范治療有助于進一步降低PCI術后的炎癥因子（MCP-1、IL-6、CRP）及血脂指標（TC、LDL-C）的水平，對于心功能指標（NT-proBNP、LVEF）亦有更大程度的改善。且通過安全性指標分析，益氣活血解毒方無明顯的肝腎毒性，值得臨床廣泛應用。

本臨床研究初步體現了益氣活血解毒方的臨床療效及安全性，亦存在有不足之處。對于治療前HDL兩組差異有統計學意義，分析其原因，影響HDL-C的因素較多，如2型糖尿病控制情況、關節炎活動期、甚至于絕經期后女性維生素D水平等多個方面均可能影響［11-13］，目前考慮差異存在的原因主要是入組患者存在有上述的影響因素。未來我們可擴大入組人群或制定更為嚴格的納入、排除標準以排除此類誤差。