慢性阻塞性肺疾病繼發侵襲性肺曲霉菌病一例

黃賢 孫龍 譚濤 葉曉芬*

310008 杭州市婦產科醫院（孫龍）

侵襲性肺曲霉病（IPA）主要發生于免疫功能受損患者，如器官移植、皮質類固醇激素大量應用、腫瘤化療等患者。慢性阻塞性肺疾病（COPD）作為呼吸系統常見疾病之一，其反復急性加重導致肺功能的急劇惡化，再加上廣譜抗菌藥物、糖皮質激素的大量應用及COPD患者多伴發基礎性疾病等原因，使得患者免疫力低下，致其合并IPA的發病率不斷增高，嚴重影響患者的預后和轉歸。本文報道COPD急性加重期治療后繼發IPA1例，并結合國內外相關文獻復習，以期加深臨床醫師對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者男，67歲，2017年3月21日因“反復咳嗽、喘息、氣急6年，加重1個月余”入院。6年前開始反復出現咳嗽、咳較多白粘痰，伴有胸悶、喘息、氣急，當地診所間斷輸液等治療（具體用藥不詳），癥狀控制不佳。2年來長期口服“阿斯美、咳喘寧”等治療，未使用吸入劑，咳嗽、喘息等癥狀控制不佳。1個月前受涼后咳嗽、喘息、氣急加重，夜間明顯，咳較多黃白粘痰，無畏寒、發熱，無胸痛、心慌等不適，當地診所輸液等治療（具體用藥不詳），未見明顯好轉。入院當日門診查血常規示：白細胞8.1×109/L，中性粒細胞0.689，超敏C反應蛋白（CRP）6.2 mg/L。胸部CT示：兩肺慢性支氣管炎、肺氣腫、肺大泡。否認“高血壓、糖尿病”等慢性疾病史，有長期大量吸煙史（年支數800）及長期飲酒史（40年，白酒200 g/d）。入院體格檢查：T 36.0℃，P 108次/min，R 25次/min，BP 136/72 mmHg。神志清楚，氣急貌，營養差，體質量指數（BMI）17.78 kg/m2，口唇黏膜紫紺，桶狀胸，兩肺叩診過清音，聽診兩肺呼吸音減低，雙肺聞及呼氣相干啰音。心率108次/min，律齊，各心臟瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹部未及陽性體征。雙下肢無浮腫。擬診①慢性阻塞性肺疾病急性加重期；②肺大泡；③呼吸衰竭？收入院，全球慢性阻塞性肺疾病防治倡議（GOLD）分級D級。

1.2 實驗室及影像學檢查 入院后查血氣分析（吸氧3 L/min下）：pH 7.45，PCO243 mmHg，PO273 mmHg，SatO295%。隨機血糖10.86 mmol/L；甘油三酯2.48 mmol/L；糖化血紅蛋白7%；肝腎功能、心肌酶、電解質、腦鈉肽、甲狀腺功能、腫瘤系列、乙肝三系、尿糞便常規等未見明顯異常。入院當天及第3天痰涂片示曲霉菌。心電圖：竇性心律，ST段改變，順鐘向轉位。心臟彩超示：升主動脈硬化，主動脈退行性變，左室舒張功能減退，左室整體收縮功能基本正常。

1.3 治療及轉歸 入院后予吸氧（2～3 L/min）、抗感染（哌拉西林他唑巴坦）、甲強龍40 mg/d靜脈滴注抗炎、霧化吸入［吸入用布地奈德混懸液（普米克令舒）2 mg+吸入用異丙托溴銨溶液（愛全樂）0.5 mg，3次/d］、平喘及化痰、支持等治療，患者咳嗽、喘息、氣急癥狀好轉，聽診肺部干濕性啰音明顯減少，3月25日停甲強龍。住院期間監測空腹及餐后血糖稍高，考慮與激素使用有關，未行治療。3月25日出現腹瀉1天，解稀水樣便5～6次，當日下午開始出現間斷發熱，至3月28日自行降至正常，日最高體溫波動在37.7～38.4℃。3月25日復查血常規示：WBC 19.1×109，N 0.918，超敏CRP 113.3 mg/L。糞常規未見白細胞及紅細胞，隱血陰性。3月27日查G實驗106.1 pg/ml；GM試驗：0.2；痰培養2次報告煙曲霉生長。3月29日復查胸部CT示：兩肺新發斑片狀高密度影，邊緣模糊。結合病史考慮侵襲性肺曲霉菌感染。3月30日予伏立康唑針200 mg/12h靜脈滴注（首日加倍）抗曲霉菌治療，患者未再次出現發熱，咳嗽、氣急等癥狀穩定，復查痰培養未見曲霉菌生長。1周后（4月6日）改為伏立康唑0.2 g/12 h口服治療。查肺功能示：FVC 2 L，占預測值59.9%，FEV11.05 L，占預測值42%，FEV1/FVC 52.5%。4月14日復查血常規及超敏CRP未見明顯異常。4月27復查血常規示：白細胞2.7×109，中性粒細胞占0.498，予利血生口服升白治療，5月4日復查血常規恢復正常。6月1日查肝功能示：ALP 741 U/L，予易善復膠囊口服保肝治療后好轉。4月14日、4月27日及6月2日復查胸部CT示兩肺斑片影逐步吸收好轉，6月17日復查胸部CT示兩肺病變較6月2日相仿。6月22日查糖耐量試驗，診斷2型糖尿病，予口服降糖藥物治療。伏立康唑治療14周停藥，半年后隨訪未復發。

圖1 患者發病前后胸部CT

2 討論

侵襲性肺曲霉病（IPA）主要發生于免疫功能受損患者，COPD反復急性發作常使用抗生素及糖皮質激素，降低患者機體免疫力，為侵襲性曲霉菌的發病提供機會。該患者為老年男性，既往有長期大量吸煙史，COPD病史6年未良好控制，合并糖尿病，以上情況均造成患者免疫力下降，成為侵襲性曲霉菌病的好發因素。

COPD合并侵襲性曲霉菌感染患者由于缺乏典型的臨床特征，及大多數患者對肺穿刺活檢不耐受，因此對該病的早期診斷存在困難［1］。張偉星等研究發現在影像學上實變、新月征、暈輪征及空洞的表現有助于曲霉菌病的診斷，這與疾病進展不同階段相關，然而其陽性率較低，其陽性率分別為37.50%，10.83%，15.00%，31.67%［2］。本例患者肺部CT未見上述特征性表現，考慮與患者發病時間較短有關。

G試驗可以檢測除隱球菌和接合菌以外的多種病原真菌，但引起其假陽性的因素眾多，GM試驗主要用于急性侵襲性曲霉病的診斷。薈萃分析顯示，GM試驗對侵襲性曲霉病的靈敏度和特異度為71%～87%和89%［3］，但最近一項在非粒細胞缺乏患者中開展的研究［4］表明，血清GM試驗診斷靈敏度37.84%。余進［5］研究認為，血清GM升高與肺內真菌載量，血管侵犯程度和患者免疫狀態均有關。該患者GM試驗呈假陰性，考慮與其無粒缺及起病至化驗間隔時間短（3月25日發熱，3月27日送檢），GM抗原未大量釋放入血有關。

COPD是IPA的高危因素［6］，并發IPA是導致COPD患者病情加重、預后不良的主要因素［7-8］。早年有報道稱COPD合并IPA病死率72%～95%［9-10］，近年來隨著伏立康唑等高效抗曲霉菌的藥物的問世，死亡率逐漸下降，有文獻報道在16.7%～31.5%［11］，但仍然較高。該病例能夠及時診斷，成功救治，得益于入院后及時送檢痰標本，痰涂片發現曲霉菌后醫師應提高警惕，及時復查胸部CT，結合痰培養陽性，達到臨床診斷標準，避免漏診。對于存在病情危重、免疫力低下等侵襲性肺曲霉菌感染高危因素的COPD患者，早期留取痰液及血清學標本送檢，有助于及時明確診斷和治療，以改善預后，挽救患者生命。