血清PG G-17檢測結(jié)合窄帶成像放大內(nèi)鏡對早期胃癌的診斷價值

冀子中 萬里 章燕紅 韓豐 金夏 樂月琴 王霄騰 費麗紅

胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，病死率居所有惡性腫瘤中第二位［1］。僅2015年我國新增胃癌病例近68萬例，因胃癌死亡約50萬例［2］。胃癌預(yù)后與分期相關(guān)，進展期胃癌患者術(shù)后5年生存率≤30%［3］，早期胃癌患者經(jīng)積極治療5年生存率≥30%［4］。臨床上，胃鏡是診斷篩查胃癌的主要手段，窄帶成像放大內(nèi)鏡（NBI+ME）用于早期胃癌的診斷已取得顯著臨床效果［5］。然而，設(shè)備依賴性、患者接受程度等因素較大規(guī)模限制胃鏡在胃癌篩查中的應(yīng)用。研究顯示，血清胃蛋白酶原（PG）、胃泌素-17（G-17）水平可反映胃癌癌前病變，對胃癌的診斷有重要臨床價值［6］，且具有無創(chuàng)、簡便易行等優(yōu)點。本文結(jié)合窄帶成像放大內(nèi)鏡，通過檢測血清PG、G-17水平，評估血清PG、G-17單獨及聯(lián)合診斷對早期胃癌的診斷效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月至2020年4月本院因上腹不適等上消化道癥狀就診患者573例，男297例，女276例；年齡18～82歲，平均（54.4±11.1）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期使用胃黏膜保護劑、H2受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑；（2）嚴(yán)重重要臟器功能障礙；（3）嚴(yán)重精神病病史者；（4）出血傾向不能進行活檢、內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)；（5）胃部手術(shù)史者（外科手術(shù)、內(nèi)鏡下剝離術(shù)等）；（6）哺乳期、妊娠期婦女；（7）非自愿參與者。所有患者行血清PGⅠ、PGⅡ和G-17檢測及普通白光胃鏡檢查，內(nèi)鏡下明顯病變者行NBI+ME精查，可疑病變者再行靶向活檢或內(nèi)鏡黏膜下剝離（ESD）。根據(jù)病理結(jié)果分為A組（非萎縮性胃炎組）、B組（胃癌癌前病變組）、C組（早期胃癌組）。本項目經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 檢查方法 （1）血清學(xué)檢測：取受檢者清晨空腹外周血5 ml于抗凝管內(nèi)，于離心機中3000 r/min離心10 min（離心半徑12 cm），吸取上層血清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗定量檢測血清PGⅠ、PGⅡ及G-17水平，計算PGⅠ/PGⅡ比值（PGR）。（2）胃鏡及病理檢查：患者檢查前8～12 h禁飲食，檢查前15 min口服利多卡因膠漿10 g、二甲硅油乳劑0.12 g/6 ml。采用Olympus GIFH290Z型胃鏡行普通白光胃鏡檢查，于胃竇、胃體處常規(guī)取2塊黏膜組織進行活檢；內(nèi)鏡下明顯病變者（顏色發(fā)紅或變白，形態(tài)隆起或凹陷），按鍵轉(zhuǎn)換后行NBI+ME精查；可疑病變者，再行靶向活檢或內(nèi)鏡黏膜下剝離。將常規(guī)活檢組織、靶向活檢或ESD組織固定于10%中性福爾馬林液中，制備成石蠟切片，由2名經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師進行讀片診斷。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以M（Q1，Q3）表示，兩組間比較采用t檢驗；以ROC曲線計算PGⅠ、G-17診斷胃癌最佳界值，計算PGⅠ、G-17及聯(lián)合檢測篩查胃癌的曲線下面積、95%置信區(qū)間、敏感度和特異度，采用Kruskal-Wallis檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 普通白光胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)，明顯及可疑病變218例，行NBI+ME精查，依據(jù)VS分類系統(tǒng)［7］進行早期胃癌判別，其中92例行靶向活檢，126例行ESD術(shù)，檢出早期胃癌63例。病理結(jié)果顯示，非萎縮性胃炎387例，男186例，女201例，年齡18～77歲，平均（53.1±11.6）歲。胃癌癌前病變123例，男78例，女45例，年齡30～78歲，平均（55.6±9.1）歲。早期胃癌63例，男33例，女30例；年齡42～76歲，平均（57.4±9.5）歲。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 三組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR及G-17水平比較 PGⅠ中位值98（83.4～123.8）μg/L，PGⅡ中位值為9.7（7.5～12.8）μg/L，PGR中位值為9.9（7.7～14.2），G-17中位值為8.5（6.4～11.8）pmol/L。與A組比較，B組和C組PGⅠ、PGR水平較低，G-17水平較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與B組比較，C組PGⅠ、PGR水平較低，G-17水平較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 三組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR及G-17水平比較

2.3 血清PGⅠ、G-17單獨及聯(lián)合檢測診斷早期胃癌的ROC分析 血清PGⅠ診斷早期胃癌的最佳臨界值為70.1 μg/L，曲線下面積為0.937，敏感度和特異度分別為76.2%和88.4%；血清G-17診斷早期胃癌的最佳臨界值為14.1 pmol/L，曲線下面積為0.723，敏感度和特異度分別為66.7%和93.5%；以血清PGⅠ≤70.1 μg/L、血清G-17≥14.1 pmol/L為標(biāo)準(zhǔn)，線下面積為0.946，敏感度和特異度分別為85.7%和96.5%。血清PGⅠ、G-17聯(lián)合檢測診斷早期胃癌的敏感度和特異度均顯著高于單獨診斷。見表2、圖1。

表2 血清PGⅠ、G-17單獨及聯(lián)合檢測診斷早期胃癌的ROC分析

圖1 血清PGⅠ、G-17單獨及聯(lián)合檢測診斷早期胃癌的ROC曲線

2.4 三組血清指標(biāo)異常檢出情況比較 B組和C組血清指標(biāo)異常檢出率均高于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=13.324，P=0.001；χ2=25.780，P=0.000）；C組血清指標(biāo)異常檢出率高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.283，P=0.043）。

表3 三組血清指標(biāo)異常檢出情況比較［n（%）］

3 討論

1975年，CORREA等［8］提出胃癌發(fā)生的多步驟假設(shè)，即慢性胃炎→慢性萎縮性胃炎→胃黏膜腸上皮化生→胃黏膜異型增生→胃癌。目前，國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者均認(rèn)為胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多步驟、漸進的過程，胃癌前病變及早期胃癌的研究已漸成熱點。

胃蛋白酶原（PG）是胃蛋白酶的無活性前體，有PGⅠ和PGⅡ兩種亞型。PGⅠ主要由胃底腺的主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞分泌；PGⅡ由胃底腺分泌外，胃竇幽門腺和近端十二指腸Brunner腺也能分泌。PG是反映胃體黏膜泌酸功能的良好指標(biāo)，因此也被稱為“血清學(xué)活檢”［9］。胃泌素-17（G-17）由胃竇G細(xì)胞分泌，可刺激胃酸分泌、促進胃黏膜細(xì)胞增殖與分化，是反映胃竇分泌功能的敏感指標(biāo)之一，在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中具有較強的促進作用［10］。PG、G-17水平可反映胃黏膜不同部位的形態(tài)和功能，當(dāng)胃黏膜發(fā)生病變時，PG、G-17水平隨之發(fā)生改變。胃黏膜出現(xiàn)萎縮性病變時，主細(xì)胞、腺體及胃竇G細(xì)胞數(shù)量明顯減少［11］，從而導(dǎo)致PGⅠ、G-17水平降低。胃癌多是由慢性胃炎、萎縮、腸化和異型增生逐級發(fā)展而來，因此PGⅠ和G-17檢測可用于胃癌的篩查。

本資料結(jié)果顯示，胃癌癌前病變組、早期胃癌組血清PGⅠ水平均低于非萎縮性胃炎組，PGⅠ診斷早期胃癌的界限值為70.1 μg/L，ROC曲線下面積為0.937，敏感度和特異度分別為76.2%和88.4%。胃癌癌前病變組和早期胃癌組血清G-17水平均高于非萎縮性胃炎組，G-17診斷早期胃癌的界限值為14.1 pmol/L，ROC曲線下面積為0.723，敏感度和特異度分別為66.7%和93.5%。黃廣建等［12］研究表明，胃癌患者血清胃泌素水平較高，且與癌變部位、臨床分期有關(guān)，胃底癌和胃體癌升高明顯。因此，血清G-17水平升高可提示胃癌高風(fēng)險，在臨床診斷中有一定作用。

本文胃癌癌前病變患者和早期胃癌患者血清PGⅠ水平降低、PG Ⅱ水平升高不明顯，表明胃黏膜自萎縮性病變發(fā)展至癌變的過程中，胃黏膜分泌能力下降。LORENTE等［13］研究認(rèn)為，致癌因子使胚細(xì)胞中PG基因受損突變，從而失去分泌PGⅠ的能力，基因突變胚細(xì)胞又更新黏膜細(xì)胞，PGⅠ分泌持續(xù)降低。PGⅡ水平無明顯變化，可能與分泌PGⅡ的細(xì)胞分布較為廣泛有關(guān)。另外，本研究結(jié)果顯示胃癌癌前病變、早期胃癌患者的血清G-17水平均升高，可能與癌變過程中胃酸分泌水平下降，胃內(nèi)呈低酸狀態(tài)，反饋性刺激胃竇部G細(xì)胞胃泌素分泌增加有關(guān)。

SHIOTANI等［14］研究表明，若以PG<45 ng/ml和G17>60 pg/ml為診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷胃癌的敏感度和特異度分別為83%和68%。本資料結(jié)果顯示，以PGⅠ≤70.1 μg/L且G17≥14.1 pmol/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)，早期胃癌檢出率為88.9%，ROC曲線下面積為0.946，敏感度和特異度分別為85.7%和96.5%，高于PG或G-17單項診斷，故PGⅠ與G-17聯(lián)合檢測有助于早期胃癌的診斷。

根據(jù)2017年《中國慢性胃炎共識意見》［15］，放大內(nèi)鏡結(jié)合染色能清楚顯示胃黏膜微小結(jié)構(gòu)，可指導(dǎo)活檢。宋寶瑩等［16］對可疑胃黏膜早期病變進行NBI+ME觀察，提出NBI+ME指導(dǎo)靶向活檢具有重要意義。本文所有研究對象進行血清學(xué)篩查后，在白光內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)可疑病變的基礎(chǔ)上再行NBI+ME精查及靶向活檢或ESD術(shù)，以提高胃癌癌前病變和早期胃癌診斷的精準(zhǔn)性。