鼠神經生長因子聯合強的松治療對老年急性前庭神經炎患者前庭功能和氧化應激水平的影響

楊云鵬，張愛香，任蓓，王靜

西安市第四醫院神經內科，陜西 西安 710004

急性前庭神經炎(acute vestibular neuritis，AVN)是以急性發作性眩暈為主要特征的臨床常見周圍性眩暈疾病，可引起前庭功能障礙，進而對患者生活質量造成不良影響[1]。既往臨床研究指出，AVN的發病主要與潛伏于前庭神經節的單純皰疹病毒重新激活有關，可刺激機體產生炎癥過程，進而損害前庭神經功能，導致患者出現惡心嘔吐、不平衡感等一系列不適癥狀[2]。以強的松為主的腎上腺皮質激素類藥物常用于AVN的臨床治療，可通過抗炎作用減少炎性滲出，進而緩解神經組織腫脹狀態，減輕臨床癥狀，恢復外周前庭功能[3]。但單一應用效果有限，部分患者癥狀改善不明顯，尤其是老年患者，經治療后多無法達到理想療效[4]。鼠神經生長因子可通過保護神經元、刺激再生神經纖維生長等作用有效促進神經功能恢復，但其應用于老年AVN患者的相關研究較少[5]。因此，本研究從前庭功能、氧化應激水平等多方面研究鼠神經生長因子聯合強的松治療老年AVN的臨床效果，旨在為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年12月西安市第四醫院收治的老年AVN患者112例進行前瞻性隨機對照研究，以隨機數表法分為聯合組和對照組，每組56例。兩組患者的性別、年齡、身體質量指數(BMI)、病程、病變部位、病史等基礎資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院倫理委員會審核批準，所有患者均簽署同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

組別 例數 男/女(例)年齡(歲)BMI(kg/m2)病程(d)病變部位 病史聯合組對照組t/χ2值P值56 56 30/26 28/28 0.143 0.705 67.42±3.63 68.07±3.76 0.931 0.354 22.35±1.46 22.52±1.43 0.623 0.535 2.37±0.67 2.59±0.73 1.662 0.100左側29(51.79)31(55.36)0.144 0.705右側27(48.21)25(44.64)初次發病52(92.86)50(89.29)第2次發病4(7.14)6(10.71)0.439 0.508

1.2 AVN診斷標準[6](1)急性發病，強烈旋轉性眩暈持續24 h以上，可伴惡心、嘔吐癥狀；(2)體檢可見健側有自發性水平或水平旋轉性眼球震顫；(3)冷熱溫度試驗顯示一側半規管低反應或無反應；(4)無聽力、耳蝸受損癥狀，無其他神經學癥狀、體征。

1.3 納入標準 符合AVN診斷標準；顱腦CT及血細胞計數、肌酐、血尿素氮等實驗室檢查結果均正常；臨床資料完整；均無交流、認知能力、精神障礙，可良好配合臨床治療及相關檢查。

1.4 排除標準 偏頭痛性眩暈、耳源性眩暈；其他前庭系統疾病引起的平衡障礙；存在嚴重中樞性眩暈疾病史；既往腦梗死病史；既往頭部、耳部外傷或手術史；梅尼埃病病史；心、肝、腎等重要器官功能障礙；對本研究所用藥物存在使用禁忌證。

1.5 治療方法 兩組患者治療期間注意臥床休息，避免聲、光刺激。

1.5.1 對照組 給予強的松(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規格：5 mg)治療：晨起頓服，初始劑量為50 mg/d，3 d后減量至40 mg/d，后每3 d減量10 mg，直至減至10 mg/d維持治療。

1.5.2 聯合組 給予鼠神經生長因子[舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司，國藥準字S20060023，規格：30 μg]聯合強的松治療：肌肉注射鼠神經生長因子，30 μg/次，1次/d；強的松用法及劑量同對照組。兩組均治療兩周。

1.6 觀察指標與評價方法 (1)臨床治療效果：療效評估標準[6]。治愈：強烈旋轉性眩暈癥狀消失，且頭位發生變化時不會引起頭暈、眼震等癥狀，可正常生活與工作；好轉：眩暈癥狀消失，但存在頭暈不平衡感，頭位發生變化時可引起頭暈癥狀，略影響正常生活及工作。無效：強烈旋轉性眩暈等臨床癥狀、體征無明顯好轉，可對正常生活及工作造成嚴重影響。總有效率=(治愈+好轉)/總例數×100%。(2)眩暈程度：采用眩暈殘障程度評定量表(DHI)評估兩組患者治療前后的眩暈程度，包括軀體性(P)、功能性(F)、情感性(E)3個維度，25個項目，分別以0分(無)、2分(有時)、4分(是)實施記分，即評分越高眩暈越嚴重。(3)自發性眼震角度、半規管輕癱值：于治療前后采用視頻眼震電圖儀(美國，VisualEyes)檢查自發性眼震變化，取端坐正頭位，佩戴視頻眼罩后睜開雙眼，封閉視野，于無固定視燈、開固定視燈狀態下各記錄30 s，出現自發性眼震時記錄60 s，測定眼震方向及角度；采用冷熱氣刺激儀(NCA-200型)檢查半規管反應情況，取仰臥位，頭部抬高約30°，將50℃熱氣灌入一側外耳道，1 min后停止，后以24℃冷氣檢查半規管反應，測定半規管輕癱值。(4)前庭功能狀態：于治療前后采用日常活動前庭功能障礙等級量表(VADL)評估兩組患者的前庭功能狀態，總分10分，評分越高庭功能障礙越嚴重。(5)血清炎癥因子和氧化應激指標：于治療前后采集晨空腹靜脈血約3 mL，以3 000 r/min轉速離心10 min，取上層血清，采用全自動生化分析儀(日本奧林巴斯，AU2700)以酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平，ELISA-kit試劑盒均為R&D公司進口分裝。(6)不良反應發生情況：治療期間每周定期檢查血常規，觀察肝功能、血糖、電解質等指標變化，記錄患者不良反應發生情況。

1.7 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件分析數據，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態布，以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 聯合組患者的治療總有效率為89.29%，明顯高于對照組的73.21%，差異有統計學意義(χ2=4.747，P=0.029＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的DHI評分比較 兩組患者治療前的DHI評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療；兩周后兩組患者的DHI評分較治療前降低，且聯合組低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的DHI評分比較(±s，分)

表3 兩組患者治療前后的DHI評分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

時間總分例數組別F維度E維度P維度治療前4 3.3 7±5.0 4 4 4.0 8±4.8 3 0.7 6 1 0.4 4 8 6.4 9±3.1 3 a 1 1.4 0±3.6 2 a 7.6 7 8＜0.0 5 5 6 5 6治療后聯合組對照組t值P值聯合組對照組t值P值5 6 5 6 1 3.7 5±1.6 2 1 4.0 9±1.4 8 1.1 6 0 0.2 4 9 2.0 3±0.7 4 a 4.4 5±0.9 2 a 1 5.3 3 8＜0.0 5 1 4.2 8±1.8 4 1 4.4 1±1.7 6 0.3 8 2 0.7 0 3 2.1 9±0.9 5 a 3.8 6±1.0 4 a 8.8 7 2＜0.0 5 1 5.3 4±1.6 0 1 5.5 8±1.4 2 0.8 4 0 0.4 0 3 2.2 7±0.6 8 a 3.0 9±0.8 5 a 5.6 3 7＜0.0 5

2.3 兩組患者治療前后的自發性眼震角度、半規管輕癱值和VADL評分比較 兩組患者治療前的自發性眼震角度、半規管輕癱值、VADL評分相比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療兩周后兩組患者的自發性眼震角度、半規管輕癱值、VADL評分較治療前降低，且聯合組低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的自發性眼震角度、半規管輕癱值和VADL評分比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的自發性眼震角度、半規管輕癱值和VADL評分比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

時間 半規管輕癱值(%)組別 例數V A D L評分(分)自發性眼震角度(°)7 1.8 5±1 2.1 2 7 2.6 4±1 0.9 3 0.3 6 2 0.7 1 8 5 3.7 5±8.6 2 a 6 1.3 6±9.4 1 a 4.4 6 3＜0.0 5治療前5 6 5 6治療后聯合組對照組t值P值聯合組對照組t值P值5 6 5 6 6.6 2±1.3 5 6.7 9±1.3 3 0.6 7 1 0.5 0 3 1.8 1±0.4 7 a 3.2 0±0.6 5 a 1 2.9 6 8＜0.0 5 5.8 3±1.8 4 6.0 5±1.7 9 0.6 4 1 0.5 2 3 0.5 2±0.1 7 a 0.9 6±0.2 5 a 1 0.8 9 1＜0.0 5

2.4 兩組患者治療前后的血清炎癥因子指標比較 兩組患者治療前的血清TNF-α、IL-6水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療兩周后，兩組患者的血清TNF-α、IL-6水平較治療前降低，且聯合組低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

2.5 兩組患者治療前后的氧化應激指標比較 兩組患者治療前的血清SOD、MDA水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療兩周后，兩組患者的SOD水平較治療前增高，且聯合組高于對照組，血清MDA水平較治療前降低，且聯合組低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表6。

2.6 兩組患者的不良反應比較 兩組患者治療期間的不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0152 4，P=0.696 3＞0.05)，見表7。

表5 兩組患者治療前后的血清炎癥因子指標比較(±s，pg/mL)

表5 兩組患者治療前后的血清炎癥因子指標比較(±s，pg/mL)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數T N F-α I L-6治療后治療前 治療后 治療前聯合組對照組t值P值1 4.3 0±1.5 1 5.1 4±1.8 2.6 0 0＜0.0 5 5 6 5 6 1 6.0 9±2.3 7 1 6.3 7±2.5 4 0.6 0 3 0.5 4 8 1 4.4 2±1.0 6 a 1 5.2 6±1.2 9 a 3.7 6 5＜0.0 5 1 6.8 2±3.1 8 1 6.9 5±3.3 6 0.2 1 0 0.8 3 4 8 a 3 a

表6 兩組患者治療前后的氧化應激指標比較(±s)

表6 兩組患者治療前后的氧化應激指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數S O D(U/m L) M D A(n m o l/m L)治療前 治療后 治療前 治療后聯合組對照組t值P值5 6 5 6 6 1.6 8±6.4 4 6 0.7 5±6.2 9 0.7 7 3 0.4 4 1 6 8.4 2±7.6 5 a 6 5.1 8±7.3 4 a 2.2 8 7＜0.0 5 5.2 7±1.3 4 5.3 8±1.4 0 0.4 2 3 0.6 7 2 3.9 8±0.3 6 a 4.3 1±0.4 5 a 4.2 8 5＜0.0 5

表7 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

AVN屬臨床常見外周性眩暈疾病，發病率僅次于良性陣發性位置性眩暈，特異性病毒感染引起的前庭神經節炎癥反應是其主要發病機制[7]。臨床研究發現，老年患者多存在生理機能、免疫功能下降現象，出現前庭神經節炎癥時，外周前庭神經功能可在其影響下迅速下降，出現繼發性迷走神經功能紊亂，進而引起急性姿勢平衡障礙、眼球運動障礙等；改善前庭功能，緩解眩暈癥狀，增強平衡感及步態穩定性是治療老年AVN的主要目標[8]。

依照上述AVN疾病特點及臨床治療目標，本研究采用鼠神經生長因子、強的松聯合方案對老年AVN患者實施治療。王延輝等[9]相關臨床研究顯示，在常規糖皮質激素基礎上加用鼠神經生長因子對AVN患者實施治療可獲取較高臨床療效，可使患者臨床癥狀得到有效改善。本研究結果中，鼠神經生長因子聯合強的松治療老年AVN的臨床療效顯著，且治療安全性良好，與上述研究結果相符。其中口服激素是目前國內外治療AVN的重要手段[10]，強的松屬腎上腺皮質激素類藥物，具有較強抗炎、抗過敏作用，經口服吸收后可迅速對結締組織增生產生抑制作用，降低細胞膜、毛細血管壁通透性，阻止炎性介質釋放，進而一定程度減輕前庭神經炎性水腫，促進外周前庭功能改善[11]。但既往臨床治療經驗顯示，單一應用腎上腺皮質激素類藥物治療AVN雖具有一定有效性，但用藥時間不宜過長，易導致療效持續效應不佳[12]。鼠神經生長因子是臨床治療周圍神經損傷常用神經營養劑、保護劑，其主要活性成分是從小鼠頜下腺中純化提取的神經生長因子，屬生物活性蛋白，可通過維持周圍神經元存活、促進周圍神經元再生、抑制神經損傷引起的神經元壞死、凋亡等多種作用機制有效促進神經髓鞘、軸突形成，進而使神經功能恢復[13]。其與強的松聯用可發揮協同增效作用，通過不同作用機制提高臨床治療效果，進而有效緩解患者眩暈、眼震等不適癥狀。

臨床研究表明，AVN發病后可使受累前庭神經功能喪失，出現炎癥細胞浸潤、水腫現象，導致局部神經組織缺血，進而誘發水平半規管、上半規管功能麻痹，使前庭終器喪失支配作用[14]。TNF-α、IL-6均屬重要炎癥介質，其水平升高可增加機體炎癥反應，加重病情，是評估AVN患者機體炎癥反應狀態及病情嚴重程度的重要指標[15]。DHI可全面性評價眩暈相關性疾病癥狀嚴重程度，而VADL主要側重于動態評估前庭功能障礙情況，兩者聯合應用可對AVN患者前庭功能實施充分量化評估[16]。此外，AVN可造成前庭神經節、神經損傷，使一側信號受阻，該側前庭神經核活動停止，但對側神經核仍處于活躍狀態，進而造成雙眼向患側方向偏移[17]。自發性眼震角度是反映前庭-眼反射常用實驗室參數，而半規管輕癱值可用于評估前庭均衡性，是半規管功能檢查主要項目[18]。本研究結果顯示，鼠神經生長因子、強的松聯合治療方案可有效調節老年AVN患者機體炎癥狀態，改善前庭功能，減輕眼震及半規管輕癱癥狀。其原因可能為，鼠神經生長因子具有促進前庭神經髓鞘、軸突修復作用，可減輕炎癥反應引起的神經組織損傷，與強的松聯合應用可有效下調機體TNF-α、IL-6等炎性因子水平，進而加快前庭神經功能恢復，改善眼震及半規管輕癱狀態。

近年來病理學研究發現，AVN患者存在前庭神經節突觸密度減少、前庭感覺上皮萎縮、神經組織缺血缺氧現象，且機體SOD、MDA等氧化應激指標多處于失衡狀態，進而使神經細胞軸索分解變性，產生功能性障礙[19]。因此，本研究在上述基礎上進一步分析鼠神經生長因子、強的松聯合治療方案在氧化應激水平方面的影響。其中血清SOD水平可反映機體對氧自由基的清除能力，而MDA則反映機體脂質過氧化程度[20]。本研究結果顯示，聯合治療方案可有效調節老年AVN患者血清SOD、MDA等氧化應激指標水平。由此可見，鼠神經生長因子、強的松聯合應用可有效增強機體清除自由基及抗氧化能力，改善神經組織局部微循環狀態，進而改善神經細胞功能，減輕前庭功能障礙，達到臨床治療目標。

綜上所述，與單一強的松治療比較，聯合應用鼠神經生長因子可有效提高臨床療效，通過減輕機體炎癥反應、調節氧化應激狀態等多途徑促進前庭功能提升，減輕眼震、半規管輕癱癥狀，且不影響治療安全性。此外，值得注意的是，AVN存在一定復發性，但本研究僅圍繞近期療效進行分析，未對復發率等遠期指標等實施統計分析，可作為后續研究的重點方向。