聲學微泡聯合 PRO-UK與單純應用 PRO-UK對急診回旋支無復流患者心功能影響研究

王新斌，司曉云，李 偉，石林艷，孫衛紅，陳炳秀

(1.新疆維吾爾自治區中醫醫院心血管內科，新疆 烏魯木齊 830000;2.貴州醫科大學附屬醫院心血管內科，貴州 貴陽 550004)

無復流現象在臨床中較常見，其定義是被阻塞的相關大動脈經介入或其他手術方式治療后，冠狀動脈血流仍無明顯恢復。研究報道，其發生率為20%～30%[1]。無復流現象一旦發生，雖然冠狀動脈大血管已經開通，但冠狀動脈的微循環仍處于阻塞狀態，無有效的心肌血流灌注,或者有效的心肌血流灌注甚微，病變沒有得到有效解除，患者的心功能繼續惡化，臨床預后差。無復流若得到治療，將有效降低患者病死率，改善患者預后，提高患者的生活質量，延長患者的生存期，研究意義重大。學者們從無復流發生的原因與機制，以及可能的有效治療方法進行了研究。目前，公認的相關機制學說有炎癥、微循環栓塞、微循環障礙等[2-4]。目前，臨床上常用的治療藥物包括硝普鈉、前列地爾等，均是基于改善血液微循環狀態，有一定效果；而對于微小栓子所致的微循環障礙，由于這些藥物無溶栓作用，因而治療效果較差[5-8]。重組人尿激酶原(PRO-UK)因其具有特異性的靶向溶栓作用被應用于臨床，但治療效果仍不理想。因為微血栓一旦形成，便會阻斷血流向前移動，相關藥物只能通過側支或其他途徑進行藥物灌注，但對于梗死面積較大及無側支形成的心肌梗死(MI)患者，這些藥物在阻塞部位無法有效滲透，治療效果減弱。聲學微泡可能解決這一問題。由于聲學造影時產生的微泡瞬間空化內爆，進而產生沖擊波、微射流，可以直接為溶栓藥物“開路”，從而使藥物溶栓作用顯著增強[9-13]，這在作者的前期研究中也得以證實[14]。但前期研究只觀察了PRO-UK聯合聲學微泡對前降支無復流所產生的作用，且只選擇了胸骨長軸切面，由于病變血管分布與結構的差異，回旋支病變受到的輻照能力減小，因而此聯合方法對回旋支無復流治療效果不佳。如果選擇胸骨旁短軸切面對回旋支進行輻照，這一切面可以經體表以最短距離輻照回旋支的近、中、遠段，理論上可產生較好的臨床治療效果。為此，本研究作者選擇胸骨旁短軸切面，采用聲學微泡聯合PRO-UK與單獨應用PRO-UK治療回旋支無復流并進行對比研究，分析其臨床應用效果，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2018年2月至2019年2月于貴州醫科大學附屬醫院經急診造影明確罪犯血管為回旋支近段或中段的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者。治療方式的選擇依據如下原則：向患者及家屬充分告知治療方式的優缺點、各自存在的風險及費用情況，患者及家屬自行選擇治療方式。其中選擇聲學微泡聯合PRO-UK治療的患者56例作為治療組，單純應用PRO-UK治療的患者47例作為對照組。納入標準：(1)發病時間小于6 h；(2)符合2015《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》標準；(3)急診經皮冠狀動脈介入治療(PCI)解除狹窄部位機械性梗阻后MI溶栓治療(TIMI)血流分級為0～1級。排除標準：(1)造影證實為右冠狀動脈或前降支為罪犯血管者；(2)PCI后TIMI血流分級大于或等于2級者；(3)嚴重肝腎功能不全患者；(4)已予藥物溶栓者。本研究通過本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1術前準備與手術方法 所有患者術前均給予阿司匹林300 mg聯合氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg進行抗血小板治療。術后均進行了抗血栓治療及冠心病二級預防。PCI均由同一組已取得介入資質的高年資介入醫生完成。術后TIMI血流分級小于2級者，治療組予以冠狀動脈內20 mg PRO-UK溶于10 mL生理鹽水，5 min推注完畢。此后予以聲諾維微泡50 μg(2瓶)按說明溶解稀釋10 mL后加生理鹽水50 mL，配制成共計60 mL聲諾維微泡溶液，以2 mL/min勻速泵入，持續時間30 min。期間由超聲技術員應用機械指數1.3、頻率1.8 MHz的超聲微泡經胸骨旁短軸切面進行溶栓治療。持續半小時后復查造影，進行TIMI血流評分。對照組僅進行冠狀動脈內20 mg PRO-UK溶栓，此后等待30 min后進行TIMI血流評分。

1.2.2隨訪 所有患者住院期間均進行了心臟超聲檢查及不良時間記錄，出院后進行電話或門診隨訪主要心血管不良事件(MACE)門診復查心功能，時間為術后6、12個月。MACE定義為任何原因所致的死亡、非致死性MI、嚴重心力衰竭[美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級]、頑固性心絞痛。同時各節點隨訪抗血小板藥物、他汀類藥物治療。血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑視患者病情盡早加用。

1.2.3觀察指標 (1)記錄入院時患者的基線特征與臨床信息，包括年齡、性別、吸煙史，高血壓、糖尿病、腦血管、血脂異常病史，腎功能異常情況等。(2)分別在術后1周，6、12個月進行心臟超聲檢查，包括測定射血分數(LVEF)、左室收縮末內徑(LVESD)、左室舒張末內徑(LVEDD)等指標。(3)統計患者的MACE發生情況。

2 結 果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、吸煙史，高血壓、糖尿病、腦血管、血脂異常情況病史，腎功能情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2兩組患者用藥半小時后TIMI血流評分 治療后，治療組TIMI血流評分[(1.94±0.58)分]較對照組[(1.12±0.49分]明顯偏高，差異有統計學意義(P<0.01)。

2.3兩組患者術后隨訪MACE發生情況比較 術后1周，兩組患者死亡、MI、心力衰竭、心絞痛發生率均無明顯差異，但治療組MACE總發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。在術后6個月隨訪時，治療組嚴重心力衰竭及MACE總發生率均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。在術后12個月隨訪時，治療組患者非致死性MI、嚴重心力衰竭及頑固性心絞痛發生率均低于對照組，MACE總發生率仍低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者術后隨訪MACE發生情況比較[n(%)]

2.4兩組患者術后不同時間心臟超聲參數比較 術后1周，6、12個月，治療組較對照組LVEF均有所升高，LVEDD及LVESD較常規急診組均有所減低，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者術后不同時間心臟超聲參數比較

3 討 論

PRO-UK由于其特殊的藥理特性，可以特異性靶向溶解病變血栓，但由于微血栓的阻塞作用，使得血流停滯于血栓近端，限制了藥物作用的發揮。聲學微泡結合超聲的定向性使其具有了靶向性，在此作用下，可以使聲學微泡在靶部位進行定向爆破，從而產生微射流、空化等物理特性，結合聲學震動等可以使微小血栓裂碎。作者基于此項原理開展本研究，結果顯示，在對病變部位進行聲學微泡聯合PRO-UK進行輻照治療后，治療組的TIMI血流分級較治療前明顯增強，且TIMI血流評分高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。TIMI血流分級增強提示有更多的血液進行了缺血心肌的灌注，從而為心肌功能的恢復奠定了前期基礎，后期再結合抗血小板、營養心肌、能量代謝改善等治療，產生了較好的遠期預后，在隨訪結果中得到體現。本研究隨訪結果顯示，術后1周治療組MACE總發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。提示前期聲學藥物溶栓產生了生物藥理治療作用，與LI等[11]、GAO等[15]的研究結果一致。在患者術后6個月復診時，治療組的死亡率及MACE總發生率均明顯低于對照組，這說明聲學藥物溶栓能降低回旋支無復流患者的中期MACE總發生率。在患者術后12個月復診時，治療組的非致死性MI及MACE總發生率均明顯低于對照組，這說明胸骨旁短軸切面聲學藥物溶栓能降低無復流患者的遠期MACE總發生率。

在患者心功能情況方面，對治療組術后的3次隨訪結果提示，LVEF、LVESD、LVEDD均較對照組改善。這也從另一方面說明了進行聲學微泡聯合PRO-UK這種靶向藥物溶栓有助于血流的恢復、心功能的改善，且這種效果可以影響至術后12個月，這與SHEHATA等[16]的研究結果一致。

綜上所述，本研究結果證明了胸骨旁短軸切面聲學造影聯合PRO-UK能對急診回旋支無復流患者產生較好的預期效果。結合前期的研究結論,對于前降支病變應選用胸骨旁切面進行輻照,對于回旋支病變應選用胸骨旁短軸切面進行輻照,臨床上應值得推廣應用。盡管如此,本研究屬于單中心研究，樣本量相對較小，某些因素限制未進行更長期的隨訪，存在一定的不足,尚需要大樣本數據的驗證與支持。