鹽酸氫嗎啡酮國內外研究文獻綜述

胡靜雯

（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，江蘇 連云港 222000）

鹽酸氫嗎啡酮是菲衍生物，為半合成阿片類藥物，鎮痛效能是嗎啡的5～6 倍，可通過口服、靜脈、皮下、硬膜外、鞘內和其他途徑給藥。氫嗎啡酮在腦組織中的分布使其滴定比嗎啡更容易，靜脈給藥后不會引起組胺釋放，并且比嗎啡具有更低的瘙癢發生率，是嗎啡的公認替代品。相比嗎啡和舒芬太尼，氫嗎啡酮施用后可顯著改善患者情緒及睡眠，可提高相關共病狀況的疼痛管理效果。鹽酸氫嗎啡酮注射液在美國被批準用于需要阿片類藥物且其他療法不足以鎮痛的嚴重疼痛治療。氫嗎啡酮可用于圍術期中重度疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、癌癥疼痛、臨終姑息治療等，有時也用于鎮咳（難治性咳嗽）和鎮靜。

1 藥學概述

鹽酸氫嗎啡酮為白色或類白色結晶性粉末；在305～315℃分解為有毒的氮氧化物；pKa1=8.59，pKa2=10.11（C17H19NO3）；正辛醇/水分配系數為0.11（C17H19NO3）；最大吸收波長在酸性環境下為285nm、堿性環境下為298nm；旋光度為-136°至-139°（50mg/mL，水）；鹽酸氫嗎啡酮易溶于水，96%乙醇中極微溶解；二氯甲烷中幾乎不溶。鹽酸氫嗎啡酮受光影響，需避光保存。氫嗎啡酮缺乏在環境條件下會水解的官能團，在環境中不會水解。

氫嗎啡酮的合成一般以嗎啡堿為起始物，經過氫化反應生成二氫嗎啡，而后二氫嗎啡經過氧化，成鹽等步驟合成氫嗎啡酮；美國專利US2011/262355 公開了用酶催化合成氫嗎啡酮的方法；人福（CN108164540B）公開了一種利用連續流微通道反應器合成氫嗎啡酮的方法，降低了合成關鍵步驟“沃氏氧化”過度氧化的發生，降低了副產物的產生，提高了反應收率和產物純度。

鹽酸氫嗎啡酮注射液可能會出現淡黃色，但這種變化并不表示效力降低；在25℃的光照條件下，鹽酸氫嗎啡酮注射液在大多數常見的靜脈輸注溶液中的物理和化學性質上可至少穩定24 小時。當將鹽酸二甲胺四環素或鹽酸四環素于5%葡萄糖注射液中與鹽酸氫嗎啡酮混合時，溶液顏色由微黃變為淡綠；鹽酸氫嗎啡酮與地塞米松磷酸鈉混合物呈現濃度依賴性的配伍禁忌；硫噴妥鈉與鹽酸氫嗎啡酮混合4h 后出現白色云霧狀渾濁或沉淀；氟尿嘧啶與鹽酸氫嗎啡酮在0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液中混合后，混合物的穩定性與氟尿嘧啶濃度有關[1]。

2 藥理學

2.1 鎮痛

氫嗎啡酮是選擇性阿片μ 受體（MOR）激動劑，對δ 和κ 阿片受體有部分激動活力[2]。氫嗎啡酮通過完全激動MOR發揮鎮痛作用：MOR 通過G 蛋白連接，結合促進G 蛋白復合物上三磷酸鳥苷（GTP）與二磷酸鳥苷（GDP）的交換，并與位于質膜內表面的腺苷酸環化酶相互作用并抑制其作用。這導致細胞內3"，5"-腺苷單磷酸（cAMP）的減少。此外，電壓門控鉀通道被激活，從而導致超極化和降低神經元的興奮性。此外，電壓門控鈣通道的開放受到抑制，從而導致鈣進入抑制和各種神經遞質的釋放減少，包括GABA、加壓素、生長抑素、胰島素和胰高血糖素。氫嗎啡酮對MOR 的結合力強于嗎啡（丁丙諾啡＞氫嗎啡酮=羥嗎啡酮＞嗎啡＞羥考酮＞O-去甲基-曲馬多＞氫可酮＞他噴他多＞曲馬多[3]）。

2.2 抗抑郁/抗焦慮

μ 和κ 受體都與阿片類藥物的減輕壓力作用有關，氫嗎啡酮可減弱皮質醇對壓力的反應[4]。此外還有研究發現，氫嗎啡酮與嗎啡和舒芬太尼相比可以顯著改善患者的情緒，作者認為可能與其興奮δ 受體引起的抗焦慮和抗抑郁作用有關[5]。

2.3 神經膠質細胞保護作用

手術中的缺血性損傷可能會導致腦部缺血性再灌注損傷以及記憶障礙，在大鼠中，氫嗎啡酮對叔丁基過氧化氫（TBH）誘導的 CNS 氧化應激損傷有保護作用，μ、δ 和 κ 阿片受體參與了氫嗎啡酮對神經膠質細胞的保護作用，MAPK通路和NMDA 信號通路可能參與氫嗎啡酮對TBH 誘導的神經膠質細胞的保護作用[6]。氫嗎啡酮可能在圍術期預防缺血性腦損傷中具有治療潛力。

2.4 其他

氫嗎啡酮具有鎮靜和鎮咳作用。氫嗎啡酮對1 型大麻素受體（CB1）具有部分激動活性[2]，CB1 是疼痛管理、癲癇、肥胖癥、抑郁癥、肝纖維化或多發性硬化癥的治療靶點。

3 毒理學

氫嗎啡酮可引起小鼠血糖降低及相關的行為綜合癥（抓、咬、癲癇發作）。給ICR 小鼠腹膜內給予氫嗎啡酮可引起雄性小鼠肝臟谷胱甘肽（GSH）濃度的顯著降低，腹腔內給予氫嗎啡酮也能引起同等降低，阿片類藥物引起肝臟GSH 降低似乎不是劑量依賴性的。氫嗎啡酮能引起動物的神經興奮作用，包括引起貓的共濟失調、感覺異常、行為改變和體溫過高，馬的肌顫，大鼠的肌陣攣、抽搐、高熱，小鼠的痛覺過敏。氫嗎啡酮在急性毒性方面，經皮注射小鼠半數致死量為84mg/kg，毒性作用表現為抽搐或影響癲癇發作閾值、僵硬、肌肉收縮或痙攣；靜脈注射小鼠的半數致死量為104mg/kg，毒性作用表現為局部麻醉、睡眠時間改變（包括正位反射的改變）、呼吸抑制。人類急性毒性方面公布的經口最低致死劑量為1428μg/kg。

4 臨床研究

4.1 藥代動力學

氫嗎啡酮的血漿蛋白結合率約為8%～19%，氫嗎啡酮可廣泛分布到組織中，靜脈注射后的表觀穩態分布容積為302.9L。可透過胎盤，并可分布到乳汁。女性似乎比男性有更高的Cmax 和AUC0-24值，但此差異可能并不具有臨床意義。氫嗎啡酮在肝臟經葡萄糖醛酸化而廣泛代謝，95%以上代謝為H3G（氫嗎啡酮-3-葡萄糖醛酸），少量代謝為H6G。主要以氫嗎啡酮、雙氫異嗎啡、雙氫嗎啡結合物形式經尿液排泄，總清除率約為1.96L/min。腎功能不全患者的H3G 水平是腎功能正常患者的4 倍[7]。口服或靜脈給藥的血漿消除半衰期約為2.5h，與腎功能正常的患者（15 小時）相比，在嚴重腎功能不全的患者中，氫嗎啡酮的清除速度較慢，終末消除半衰期較長（40 小時）。分析49 位心臟外科手術患者的藥代動力學數據，80 歲患者清除率相比40 歲患者降低了43%[8]。一項評估重癥監護治療對心臟手術患者術后鎮痛中舒芬太尼和氫嗎啡酮蛋白結合率影響的研究顯示，氫嗎啡酮的蛋白結合率中值為11.6%（9.5～14.3%），在研究末期舒芬太尼的游離分數有所增加，而氫嗎啡酮的游離分數幾乎保持不變[9]。分娩婦女硬膜外單劑量注射氫嗎啡酮后，觀察到平均消除半衰期為162 分鐘（范圍為87～260 分鐘），與接受靜脈氫嗎啡酮的非妊娠成年人（平均184 分鐘）相似[10]，Hill 的研究顯示，血藥濃度與時間的關系最好用三指數函數來描述，而不是單指數或雙指數函數，氫嗎啡酮的藥代動力學參數在臨床上通常使用的四倍劑量范圍內呈線性。

4.2 有效性

鹽酸氫嗎啡酮的水溶性高，對需要高劑量阿片類鎮痛藥的人群有益，靜脈給藥可使用較小劑量氫嗎啡酮達到與嗎啡同等的鎮痛作用，氫嗎啡酮比嗎啡透過血腦屏障速度更快，起效更快（氫嗎啡酮15min vs. 嗎啡30～60min）。氫嗎啡酮可通過多種途徑給藥（例如口服、靜脈內、皮下、硬膜外和鞘內注射）。在人類中，肌內和靜脈注射氫嗎啡酮的劑量范圍為0.003 至0.053mg/kg，劑量-鎮痛作用呈對數線性關系[11]。在一項II 期臨床試驗中測試了鞘內注射氫嗎啡酮的ED50，平均值為 10.9μg（95%置信區間 5.6～16.2μg），成功給藥后緩解疼痛的中位時間為24 分鐘（14～29 分鐘）[12]。在之前的研究中，對于剖宮產術后疼痛，氫嗎啡酮的有效劑量為5.6μg（±1.8μg）[13]，分娩疼痛的鎮痛 ED50 幾乎是它的兩倍，可能與剖宮產術后合并輔助鎮痛藥以及分娩時疼痛強度可能需要更高的受體占有率相關。一項在浙江大學開展的臨床試驗顯示，單劑量硬膜外氫嗎啡酮0.6mg 劑量可為剖宮產術后24h 內的急性疼痛提供良好的鎮痛[14]。氫嗎啡酮與納布啡聯用可結合二者優勢，有效改善剖宮產術后的刀口痛和子宮絞痛。氫嗎啡酮PCIA 對于繼發性剖宮產患者術后4和8 小時內臟痛的鎮痛效果好于曲馬多。圍術期超前鎮痛使用氫嗎啡酮起效比嗎啡快，可以減少術中血壓和心率的變化，減輕術后疼痛和嗎啡的消耗，而不增加副作用。

美國2016 年的一項隊列研究顯示[15]，在2010 年1 月至2015 年10 月之間的小于1 歲的769 名患兒中，芬太尼（69%）、嗎啡（20%）和氫嗎啡酮（11%）是三種最常用的護士授權使用鎮痛藥物（NCA），這項研究中給予的氫嗎啡酮推薦劑量為：初始推注0.01～0.015mg/kg/單劑量，NCA 劑量為0.004mg/kg，鎖定間隔為10～30 分鐘，連續劑量為0.004mg/kg/h。由于各種原因導致換藥的情況中嗎啡組更多（10%，氫嗎啡酮組換藥率4%、芬太尼組換藥率2%）。在一項514 例患者的兒科患者自控鎮痛阿片類藥物轉化率研究中，從嗎啡轉換為氫嗎啡酮的有7.7%，從氫嗎啡酮轉化為嗎啡的只有1.3%[16]。

對于接受開胸手術的患者，由術后呼吸功能不全引起的肺不張，肺部感染和呼吸衰竭等術后肺部并發癥（PPC）與死亡率增加和術后住院時間密切相關，占所有死亡的84%，一項隨機雙盲試驗表明，與舒芬太尼相比，氫嗎啡酮可提供更好的術后鎮痛和抗炎作用，并減少肺部并發癥，并加快胸外科手術患者的康復，對于接受開胸手術的患者，氫嗎啡酮可能適用于患者控制的靜脈鎮痛[17]。

氫嗎啡酮與嗎啡相比，可以改善患者的情緒：在大腸癌根治性手術中，相似的鎮痛效果之下與舒芬太尼IV-PCA相比，氫嗎啡酮IV-PCA 組的在術后48h 和96h 憤怒評分顯著降低，改善了患者的情緒，但瘙癢和惡心發生率高于舒芬太尼組，最終結果是提供了相似的術后恢復[18]。

薈萃分析中發現，氫嗎啡酮在急性疼痛中的鎮痛效果優于嗎啡[19]。研究發現，0.400～6.0ng/mL 的氫嗎啡酮對初次使用阿片類藥物的健康人類在控制急性實驗性疼痛時有效（在牙根刺激疼痛模型中，劑量范圍為0.010-0.040mg/kg）；然而在阿片耐藥患者中，氫嗎啡酮的血漿濃度與療效之間的相關性較差[11]。嚴重的未分化腹部疼痛（包括腎結石、膽道疾病、闌尾炎、胰腺炎、腸梗阻等）通常需要靜脈注射阿片類藥物以實現足夠的鎮痛，氫嗎啡酮是急診急癥中新發劇烈疼痛的標準護理方法，已被反復證明安全、有效且耐受性良好，氫嗎啡酮在腦組織中的分布使其更易于滴定（1mg 每30-60 分鐘滴定給藥），并具有過量等情況下的解毒劑[20]。在老年急性疼痛患者中，采用兩步滴定方案施與氫嗎啡酮，可獲得與嗎啡組同樣的鎮痛，但氫嗎啡酮組60 分鐘內總阿片類藥物需求量比嗎啡組低，且嗎啡組的氧飽和度低于95%的發生率更高[21]。對丁丙諾啡維持治療的患者的圍術期和/或緊急情況下的鎮痛，可使用≥16mg 氫嗎啡酮靜脈注射治療，美沙酮維持治療患者的鎮痛也可使用硬膜外氫嗎啡酮輸注。

氫嗎啡酮可用于癌癥患者鎮痛。據報道，在患有癌癥樣疼痛的人類患者中，氫嗎啡酮的最低有效血漿濃度大于或等于4.0ng/mL[22]。氫嗎啡酮用于癌癥鎮痛與嗎啡和羥考酮一樣有效，并具有相似的副作用。晚期癌癥患者可使用氫嗎啡酮靜脈自控鎮痛（PCIA），尤其在患者有吞咽困難、口服嗎啡緩釋片出現反復惡心嘔吐、不能耐受芬太尼透皮系統以及頻繁短暫的爆發痛時，PCIA 可使血藥濃度保持在最低有效濃度附近，避免鎮痛給藥延遲、為爆發痛患者帶來好處，氫嗎啡酮劑量小、易于滴定，是PCIA 的優秀選擇。氫嗎啡酮PCA 是加拿大BC 省兒童醫院小兒抗腫瘤治療后口腔黏膜炎重度疼痛的標準做法[23]。氫嗎啡酮可提供整夜的疼痛緩解，可考慮因疼痛而難以入睡的癌癥患者。

在包括癌癥在內的惡性疾病疼痛中患者伴有焦慮時，使用氫嗎啡酮可以在鎮痛的同時緩解焦慮、發揮安眠作用，對患者有益。對一例患有躁郁癥、慢性復雜性疼痛及其他復雜醫學問題的有急性自殺意念的老年婦女施與氫嗎啡酮作為其他阿片類藥物治療方案的補充，24 小時內患者狀況明顯好轉，未報告進一步的自殺意念，也未報告并發癥，案例中選擇氫嗎啡酮是因為它對μ 受體具有很高的親和力，氫嗎啡酮對控制此類患者的自殺意念存在潛在的益處[24]。但目前除了氯胺酮及S 氯胺酮，在急性自殺干預領域尚缺乏阿片類藥物相關的臨床試驗。

一項小樣本前瞻性研究發現，OPRM1（μ 阿片受體，測試對象：A118G 多態性）、ABCB1（跨膜P-糖蛋白，測試對象：C3435T 多態性）、COMT（兒茶酚-O-甲基轉移酶，測試對象：G1947A 多態性）和UGT2B7（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶，測試對象：G840A 多態性）基因的單核苷酸多態性對氫嗎啡酮靜脈注射的疼痛評分量表減輕方面沒有差異，但患者對鎮痛的滿意度以及惡心不良反應分別與OPRM1 和UGT2B7 單核苷酸多態性相關，其差異存在統計意義[25]。

4.3 安全性

氫嗎啡酮與嗎啡具有相似的不良反應。氫嗎啡酮注射液最常見的不良反應是頭昏眼花、頭暈、鎮靜、惡心、嘔吐、出汗、潮紅、煩躁、興奮、口干和瘙癢。嚴重不良反應包括呼吸抑制和呼吸暫停，以及呼吸循環抑制、呼吸停止、休克和心臟驟停。氫嗎啡酮靜脈給藥后不會引起組胺釋放，比嗎啡具有更低的瘙癢發生率。目前大約有70%的手術是作為非臥床手術（AS）進行的，其中疼痛和術后惡心嘔吐（PONV）是影響AS 質量的主要因素，在AS 中，氫嗎啡酮引起PONV的風險低于嗎啡（氫嗎啡酮10～17%，嗎啡20～25%）。與其他阿片類藥物相比，氫嗎啡酮或芬太尼引起譫妄的風險更低。

英國黃卡監測數據搜集了自1998 年開始到2019 年氫嗎啡酮的不良事件，共計45 起，其中不良反應13 例，嚴重不良反應12 例，死亡1 例。不良事件中神經系統障礙是最多的，共計11 例（嗜睡5 例、肌陣攣3 例），無致死案例。在英國黃卡監測數據中，與嗎啡、芬太尼和瑞芬太尼相比，氫嗎啡酮的ADR 數量和致死案例是最少的（表1）。

Thwaites 總結了48 例晚期病癥應用氫嗎啡酮出現神經興奮癥狀的情況，13 例患者出現激動，9 例發生肌陣攣，4例突然發作癲癇，大劑量和長療程增加了發生神經毒性的危險[26]。研究認為，氫嗎啡酮的代謝產物H3G（氫嗎啡酮-3-葡萄糖醛酸）可以引起神經興奮現象并有蓄積現象，2011年的一項回顧性分析顯示，胃腸外使用氫嗎啡酮幾乎沒有神經興奮癥狀，直到代謝物H3G 累積超過神經毒性閾值為止，當超劑量或持續應用，會引起神經興奮癥狀的出現[7]。

表1 常用阿片類鎮痛藥不良事件對比（來源：英國DAPs）