慢性阻塞性肺疾病急性加重合并下肢深靜脈血栓的臨床特征及危險因素

岳曉艷 李鳳杰 蔣志鋒 朱婭楠

(首都醫科大學附屬北京潞河醫院急診科，北京 100069)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以氣流受限為特征，反復急性發作,發病率、病死率均較高的一種肺部疾病。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)多因感染誘發，長期慢性缺氧、血管內皮損傷、炎性介質釋放、血液黏稠、體循環瘀血等特點，致使AECOPD患者發生靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)的風險增加了2.5倍[1], 發生肺栓塞(pulmonary embolism,PE)的風險增加了1倍，已成為肺栓塞的獨立危險因素，導致病死率明顯升高[2-4]。如果能夠通過分析AECOPD患者下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)的危險因素進行早期診斷及治療，將會減少AECOPD患者的并發癥及病死率[5]。因此，本研究入選了51例AECOPD患者進行前瞻性病例對照研究，統計分析AECOPD合并下肢深靜脈血栓的臨床特征及危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象與分組

連續收集2018年10月至2019年4月首都醫科大學附屬北京潞河醫院急診病房收治的AECOPD患者51例，其中男性29例，女性22例，平均年齡(76.7±8.5)歲。AECOPD的診斷標準以2018年GOLD指南為依據[6]，下肢深靜脈血栓的診斷標準以2017版中華醫學會外科學分會《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》[7]為依據，并均由血管多普勒超聲診斷明確。排除標準：既往腫瘤病史患者；拒絕參與本研究的患者；存在精神疾患不能遵囑完善相關檢查的患者；根據《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識2015》[8]診斷或疑似診斷肺栓塞的患者。

根據患者入院后下肢深靜脈彩色多普勒超聲回報有無血栓的結果，將患者分為血栓組和非血栓組。其中血栓組共10例，其中，男性3例，女性7例，平均年齡(79.9±6.5)歲，包括股淺靜脈合并大隱靜脈血栓1例，小腿肌間靜脈血栓9例(其中單純小腿肌間靜脈血栓6例，小腿肌間靜脈血栓合并脛后靜脈血栓1例，小腿肌間靜脈血栓合并腘靜脈血栓2例)。非血栓組共41例，其中，男性26例，女性15例，平均年齡(75.9±8.8)歲。

1.2 方法

1) 基本資料：收集患者的基本信息，包括性別、年齡、住院時間、臥床時間、既往史、吸煙史、飲酒史及有無長期抗血小板治療等。

2) 臨床特征：入院初始平均動脈壓、心律失常、下肢水腫、生活能力評分。

3) 實驗室檢查：入院首次血白細胞、紅細胞壓積、血色素、血小板，血肌酐，國際標準化比值(international normalized ratio, INR)，纖維蛋白原，D-二聚體，B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide, BNP)，pH值，動脈血氧分壓，動脈血二氧化碳分壓，白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)，白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)，C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)等。

4) 輔助檢查：心臟射血分數(ejection fraction，EF)、肺動脈高壓、下肢深靜脈彩色多普勒超聲等。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 基本資料及臨床特征的單因素分析

血栓組和非血栓組患者在性別構成、年齡、COPD病史時間、住院時間、吸煙史、飲酒史、長期抗血小板治療、生活能力評分、心率、心律失常、心力衰竭(如BNP≥400，則考慮存在心力衰竭)等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。血栓組平均動脈壓明顯高于非血栓組，血栓組合并下肢水腫及肺動脈高壓的發生率明顯多于非血栓組，差異均具有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。由于入組患者入院前臥床時間均<3 d，故在臥床時間方面兩組可考慮無差異。

表1 兩組臨床特征及輔助檢查結果的比較Tab.1 Comparison of clinical features and auxiliary examination results between the two groups [n(%),

2.2 實驗室檢查及輔助檢查結果

兩組患者的血白細胞、紅細胞壓積、血紅蛋白、血小板、血肌酐、INR、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、pH值、動脈血氧分壓、動脈血二氧化碳分壓、IL-6、IL-8、CRP、TNF等差異均無統計學意義(P>0.05)。血栓組D-二聚體明顯高于非血栓組，差異具有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組實驗室檢查結果比較Tab.2 Comparison of laboratory results between the two groups

2.3 AECOPD合并DVT的Logistic多因素回歸分析

以是否合并DVT作為因變量，以單因素分析結果中有意義的因素:平均動脈壓、下肢水腫、肺動脈高壓、D-二聚體作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示,下肢水腫、肺動脈高壓是AECOPD合并DVT的獨立危險因素(P<0.05，OR=5.215, 3.741)，而平均動脈壓和D-二聚體不是AECOPD合并DVT的獨立危險因素(P>0.05)。詳見表3。

表3 AECOPD合并DVT的危險因素分析Tab.3 The risk factors of AECOPD combined with DVT

3 討論

COPD每年的發病率及病死率均較高，位居全球疾病死亡原因的第4位[2，9]，我國COPD總患病人數已達1億之多，發病率等同于高血壓、糖尿病等慢性疾病，已成為我國最常見的慢性疾病之一，造成巨大的社會及經濟負擔[10]。文獻[11]報道約90%以上的PE來源于DVT栓子脫落, COPD合并PE的發生率達15.03%[12]， 文獻[13]顯示，AECOPD繼發PE的發生率較非AECOPD患者高23.6%，AECOPD合并DVT的發生率為19%～29%。DVT已成為AECOPD的常見并發癥,本研究中AECOPD合并DVT的發生率為19.61%，與文獻[3]報道相符。

本研究中兩組患者的性別、年齡、住院時間、吸煙飲酒史、抗血小板治療、生活能力評分、心率及心律失常等差異均無統計學意義(P>0.05)，兩組患者的下肢水腫和平均動脈壓差異具有統計學意義(P<0.05)，但對本研究中單因素分析的陽性結果行多因素Logistic回歸分析顯示，對于AECOPD患者下肢水腫是下肢血栓形成的獨立危險因素(OR=5.215)，而平均動脈壓不是下肢血栓形成的獨立危險因素，由此可見下肢水腫促進了下肢血栓的形成[11]。

AECOPD患者因感染、右心室衰竭、靜脈血瘀滯等因素，使得患下肢靜脈血栓的風險及病死率均明顯升高。研究[14-15]證明血栓形成是一個炎性反應過程,炎性反應與血栓形成之間存在著密切的聯系,AECOPD時炎性介質大量釋放及血管內皮損傷，致血小板黏附、聚集。如CRP誘導的補體活化產物作用于活化的內皮細胞，使血管內皮細胞產生凝血酶原，促進炎性反應并激活凝血系統[16]。IL-6和TNF不僅使血小板數量增加,也可以增強血小板的反應活性,IL-6通過誘導產生抗原刺激T細胞增殖及B細胞成熟，上調免疫反應，誘導釋放全身性炎癥因子，從而增強血小板對凝血酶的反應活性，TNF還可下調天然抗凝通路,使補體激活、凋亡和壞死從而進一步啟動外源性凝血系統[13]。IL-8能夠趨化中性粒細胞、T淋巴細胞以及堿性粒細胞至病灶部位，加重缺氧及血管內皮損傷，使血管收縮及重塑，血管壁內膜增厚及中膜無肌小動脈肌化甚至形成結締組織,最終導致肺動脈壓升高[17-18]。雖然較多研究[13-18]顯示，炎性反應因子是DVT的危險因素，但本研究對患者的血白細胞、CRP、IL-6、IL-8、TNF等統計分析發現兩組差異無統計學意義(P>0.05)，考慮與本研究中病例數量較少有關。統計顯示，兩組患者肺動脈高壓差異有統計學意義(P<0.05)，且肺動脈高壓是AECOPD合并DVT的獨立危險因素(OR=3.741)，在臨床工作中可以根據AECOPD肺動脈高壓情況預測DVT風險，及時進行DVT的排查和治療。

D-二聚體是纖溶酶水解交聯纖維蛋白的產物，有研究[19]顯示，AECOPD合并DVT的患者較未合并DVT的患者，D-二聚體水平顯著增高。FIB在凝血酶的作用下還可以轉化為纖維蛋白并交織成網，同時促進紅細胞和血小板的聚集，使得血漿及全血黏度增加，加速血栓的形成[20]。本研究中兩組患者D-二聚體差異有統計學意義(P<0.05)，而FIB差異無統計學意義(P>0.05)，但在行Logistic回歸中，D-二聚體不能作為DVT的獨立危險因素，考慮可能由于感染、創傷的多種因素亦會導致其升高，使D-二聚體陰性預測值高達100%，陽性預測值只有31.6%所致[3]。

多項研究[2,12,21]均報道臥床或制動≥3 d是AECOPD患者發生VTE的獨立危險因素,可明顯增加DVT發生率。本研究顯示，AECOPD患者入院前臥床時間均<3 d，此為本研究的缺陷，需擴大研究數據量消除偏倚進一步分析。

綜上所述，對于AECOPD患者可通過現有的危險因素推斷患者發生DVT的可能性，進而針對性地完善檢查，達到早期診斷、早期治療的效果。但目前仍缺乏類似的大樣本量的前瞻性研究，期待更多的研究幫助臨床分析。