血清全段甲狀旁腺激素濃度對甲狀腺全切除術后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥的預測效果

蔡淑艷 鄭建偉

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院普通外科，北京 100043)

甲狀腺全切除術后發(fā)生甲狀旁腺功能減退癥比較常見，屬于甲狀腺術后不可避免的并發(fā)癥，其中一部分為臨時性，可由殘余甲狀旁腺代償，另一部分為永久性甲狀旁腺功能減退癥(permanent hypoparathyroidism, pHPP)，其發(fā)生率為 1%～7%[1]。雖然 pHPP 發(fā)病率低，一旦發(fā)生卻屬于甲狀腺術后較為嚴重的并發(fā)癥。既往有研究者采用術后血鈣濃度來判斷甲狀腺功能減退癥[2]，但低鈣血癥的影響因素較多，作為預測指標，其準確率多有爭議；血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)的特點是半衰期短(3～5 min),可在術后早期測定 iPTH 濃度。本研究通過測定接受甲狀腺全切除術的患者術后 24 h 全段甲狀旁腺激素及血鈣的濃度，分析其與發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退的相關性，評價其預測價值，為臨床篩選甲狀腺全切除術后，可能發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下的高?；颊哌M行精準治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2008年12月至2019年12月期間，首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院普外科因甲狀腺良性、惡性疾病，通過手術治療的622例患者作為研究對象。其中男性180例，女性442例，平均年齡(49.5±12.8)歲。納入標準：①實施甲狀腺全切除術；②患者術前基礎iPTH濃度為(37.2±13.8)pg/mL、血鈣濃度為(2.23±0.087)mmol/L; ③可以完成術后隨訪。排除標準：既往已知的甲狀旁腺或代謝性骨病、腎衰竭、既往行過頸部手術、曾服用鈣劑和/或維生素D補充治療者。此期間共有743例患者接受甲狀腺全切除術，其中121例因術后資料不全及失訪被排除，共有622例患者納入最終的分析。將隨訪發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退的患者作為病例組，否則為對照組。永久性甲狀旁腺功能減退癥定義為術后6個月血清iPTH<15 pg/mL，需要補充鈣劑和或維生素D來維持血鈣正常濃度。

1.2 檢測方法

常規(guī)方法測定血鈣濃度及iPTH。使用COBSE601 自動電化學發(fā)光免疫分析儀-1(德國)測定 iPTH濃度，閾值檢測濃度為1.2 pg/mL；用 UniCel DxC800 全自動生化分析系統(tǒng)(美國)測定血清鈣、磷、鎂和白蛋白濃度。低鈣血癥定義為血鈣濃度<2.00 mmol/L；輕度低鈣血癥：血鈣為1.90～2.00 mmol/L；重度低鈣血癥：血鈣<1.90 mmol/L，或者出現(xiàn)面部、手足麻木等低鈣血癥癥狀。

1.3 隨訪方法

隨訪方式以實驗室檢查為主，兼顧術后患者有關血鈣及甲狀旁腺功能減退的異常癥狀和體征。記錄甲狀腺全切除術后第1天及6個月測定的血鈣和iPTH濃度。在術后出現(xiàn)低鈣血癥的患者中，需每天測定血鈣濃度，直至補充鈣劑和維生素D后，血鈣達到正常水平。術前和術后均記錄腎功能、堿性磷酸酶、白蛋白、磷酸鹽、鎂及維生素D等指標，以排除其他疾病或維生素D缺乏。術后密切監(jiān)測患者，及時發(fā)現(xiàn)任何低血鈣的癥狀和體征。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 一般情況

全部患者均完成手術治療。行甲狀腺全切除術的患者261例，甲狀腺全切除術附加中央區(qū)淋巴結清掃患者361例。術后病理學結果：結節(jié)性甲狀腺腫137例，甲狀腺濾泡性腫瘤93例，惡性腫瘤392例，其中甲狀腺乳頭狀癌372例，濾泡樣癌14例，髓樣癌4例，未分化癌2例。

2.2 隨訪結果

術后6個月隨訪，25例患者測定的iPTH濃度小于15 pg/mL，需要口服鈣劑和維生素D，以維持正常的血鈣濃度。因此，本組甲狀腺全切除術后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥的發(fā)生率為4.02%(25/622)。在術后24 h測定iPTH>15 pg/mL的390例患者中，6個月后隨訪，iPTH測定濃度均在正常范圍內；術后24 h測定iPTH≤15 pg/mL的232例患者中，有207例患者，術后6個月隨訪，iPTH測定值正常，提示甲狀旁腺功能已恢復正常。

2.3 術后6個月發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下的危險因素分析

單因素分析結果顯示，術后患者24 h測定的iPTH和血鈣濃度降低是發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下的危險因素(P<0.05)，詳見表1。以是否永久性甲狀旁腺功能減退癥為因變量，將表1因素作為自變量納入多因素Logistic回歸模型進行多因素分析。結果顯示術后第1天iPTH為獨立預測風險因素(P<0.05)，詳見表2。

表1 影響甲狀腺全切除術后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of pHPP at 6 months after total thyroidectomy n(%)

表2 影響甲狀腺術后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下的多因素回歸分析結果Tab.2 Multivariate analysis of pHPP at 6 months after total thyroidectomy (n=622)

2.4 ROC曲線分析

ROC曲線分析結果顯示(圖 1)，曲線下面積(area under the curve,AUC)為 0.974(95%CI： 0.958-0.985，P<0.001),篩選 iPTH 濃度的截點值定為5.45 pg/mL。

圖1 術后第1天iPTH預測甲狀腺全切除術后是否發(fā)生pHPP的ROC曲線Fig.1 The ROC curve of pHPP after total thyroidectomy was predicted by serum iPTH level on 24 hours after surgeryiPTH： intact parathyroid hormone; pHPP： permanent hypoparathyroidism; ROC: receiver operating characteristic.

2.5 術后第1天iPTH預測永久性甲狀旁腺功能減退癥的效果分析

以術后第1天iPTH>5.45 pg/mL預測甲狀腺術后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥的效果，預測的靈敏度和特異度分別為 100%、88.6%，與實際結果的一致性為0.385，詳見表3。

表3 術后第一天iPTH 預測永久性甲狀旁腺功能減退癥的結果Tab.3 The effect of iPTH concentration 24 hours after surgery on the prediction of pHPP

3 討論

在甲狀腺手術中，識別和保護甲狀旁腺，是外科醫(yī)生一項必備的技術，不容忽視。在甲狀腺全切除手術中，術后依然存在并發(fā)早期低鈣血癥和永久性甲狀旁腺功能減退癥的風險，即便是最有經驗的外科醫(yī)生，也不例外[3]。Almquist 等[4]對瑞典一家醫(yī)院收治的患有甲狀腺疾病的519例患者，行甲狀腺全切除術后，進行密切監(jiān)測隨訪研究，中位隨訪時間長達 2.7(1.2～10.3)年，通過多因素分析，確定術者經驗、術中甲狀旁腺意外切除及甲狀腺全切除手術后第1天測定的 PTH 和血鈣濃度，是甲狀腺術后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥的獨立預測風險因素。在本研究中，甲狀腺全切除術后，并發(fā)永久性甲狀旁腺功能減退癥的發(fā)病率為 4.02%，與其他研究[5]結果相一致，本組經多因素分析，確定術后第1天測定的iPTH濃度與甲狀腺術后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退密切相關， 是獨立預測風險因素。

甲狀腺全切除術后第1天，以測定的 iPTH濃度15 pg/mL,作為臨界值，并不能預測患者術后是否會發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下[6]；根據(jù)本組病例數(shù)據(jù)，通過受試者工作特征曲線AUC分析顯示，預測甲狀腺術后是否發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥，iPTH的最佳臨界點定為5.45 pg/mL, 遠低于檢測的正常數(shù)據(jù)臨界值 15 pg/mL。采用iPTH 5.45pg/mL作為判定截點值，AUC為0.974，95%CI:0.958～0.985，P<0.001；在術后24 h如測定的iPTH≤5.45 pg/mL 的患者中, 靈敏度達 100%，具有較高發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下的風險，陽性預測值(positive predictive value,PPV)為 26.9%，原因可能為永久性甲狀旁腺功能減退癥的最終發(fā)病率僅為 4.02%，其中，預測的假陽性率較高，術后甲狀旁腺功能尚處于動態(tài)恢復狀態(tài)；隨著時間的推移，潛在受損的甲狀旁腺腺體功能有可能恢復，是否潛在發(fā)展為永久性甲狀旁腺功能低下，較難預測；iPTH≤5.45 pg/mL，在一定程度上，提示短期內iPTH濃度較難恢復到正常水平，具有較高的發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下的風險。如果在iPTH濃度>5.45 pg/mL 的患者中，特異度為 88.6%，陰性預測值(negative predictive value,NPV)為100%，可預測患者在術后6個月，甲狀旁腺功能正常，并可排除其中幾乎所有患者發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退的風險；考慮其原因，可能是術后第1天iPTH濃度越高，提示手術中甲狀旁腺損傷小、血供好，術后甲狀旁腺功能容易恢復到正常水平，也可能是甲狀旁腺組織誤切的可能性較小。Julian等[7]進行前瞻性研究，收集了70例甲狀腺手術的患者，也得出了類似的結論。手術后24 h，iPTH濃度≤5.8 pg/mL時，預測發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退的PPV為30%，NPV為100%。陳闖等[8]研究顯示，甲狀腺全切除術后在判定低鈣血癥的發(fā)生上,測定PTH比測定血鈣濃度更具有優(yōu)勢。PTH的濃度，在很大程度上決定低鈣血癥的發(fā)生。甲狀腺全切除術后第1天測定的iPTH濃度，AUC>0.9, Kappa值為0.385，對預測術后是否發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下，具有較高的靈敏度，但一致性較差，臨床應用誤診率較高，需要多加注意。

關于甲狀腺術后血清iPTH濃度的測定，是應在術中、術后幾小時或1天進行，一直存在爭議[9]。在已發(fā)表的研究[10-12]中，iPTH測定的時間從術后10 min～24 h不等；如Mcleod等[10]發(fā)現(xiàn)，術后20 min測定的PTH濃度(<12 pg/mL)，可預測低鈣血癥的發(fā)生，其靈敏度為100%，特異度為92%；Sywak等[11]報道，術后4 h 測得的PTH濃度(3～10 pg/mL)，其靈敏度為90%，特異度為84%；Asari等[12]報道，術后第1天iPTH濃度≤15 pg/mL，其靈敏度為97.7%，特異度為82.6%。在本研究中，筆者測定甲狀腺全切除術后第1天的iPTH濃度≤5.45 pg/mL，其預測永久性甲狀旁腺功能減退癥，靈敏度為100%，特異度為88.6%。因此， 預測術后是否發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退癥，測定血清iPTH的最佳時機是在術后第1天。

綜上所述，根據(jù)本組數(shù)據(jù)，甲狀腺全切除術后第1天測定的iPTH濃度，和術后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下密切相關，是獨立預測危險因素。如測定的iPTH濃度>5.45 pg/mL，可預測不會發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退；相反，如測定的 iPTH濃度≤5.45 pg/mL時，具有較高發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退的風險。