單核細胞與成人支原體肺炎病程的關系及其在預測病程中的應用

何婧瑜 王 晶

(首都醫科大學宣武醫院急診科 國家老年疾病臨床醫學研究中心(宣武醫院)，北京 100053)

支原體肺炎為兒科常見的感染性疾病，而成人支原體肺炎的發病率也有逐年升高的趨勢[1-3]。支原體感染早期，患者癥狀多樣，臨床癥狀不典型，病程進展隱匿，且由于當前診斷手段(血清學檢查或real-time PCR法)靈敏度低、診斷延遲等，很多支原體肺炎患者不能得到有效而及時的治療[2]。大多數臨床醫師[3]認為支原體肺炎為良性病變，甚至為自限性疾病，因此在疾病治療初期，常存在治療不充分，主要以門診或口服藥物治療為主的情況，造成了患者治療的延誤；近期，支原體肺炎嚴重合并癥和肺外表現的報告[4-5]不斷增多，包括肺栓塞、顱內靜脈竇血栓形成、關節炎、心肌炎、急性腎小球腎炎等，支原體對人體更廣泛的損害甚至是致命的影響，引起了人們的重視，提醒臨床醫生對高度懷疑或已確診支原體肺炎的患者要及時和合理的治療。

當前,缺乏對支原體肺炎疾病病程的有效預測手段，肺炎影像變化嚴重滯后于臨床；臨床治療時間及住院時間常受醫生的經驗影響。血常規為臨床常見的檢測手段，具有檢查普遍、快速、可重復，創傷小等特點。本文分析了血常規中的單核細胞對支原體感染的臨床進程及癥狀嚴重程度的預測作用，為臨床治療時限提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

從2016年1月至2018年12月首都醫科大學宣武醫院急診普通病房住院的721名肺炎患者中，篩選符合支原體肺炎診斷標準的95例患者為研究對象，其中病程>14 d的患者為長程病程組(n=71)，病程<14 d的為短程病程組(n=24)。排除標準：①嚴重心、肝、腎功能衰竭患者；②腫瘤終末期患者；③臨床醫生判斷不適合進行該實驗的患者。

1.2 支原體肺炎診斷標準

① 具有發熱、咳嗽、咳痰等臨床癥狀；②肺X線或胸部計算機斷層掃描(computed tomography,CT)有肺炎表現；③支原體IgM抗體>1∶40，并隨病程呈現動態變化。

1.3 資料收集

收集患者入院后24 h內血常規、生物化學、凝血、C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP),降鈣素原(procalcitonin, PCT)、血氣分析等指標進行統計分析；計算每個患者CURB-65評分，以明確肺炎的嚴重程度；記錄患者的主要既往疾病史及入院后抗菌藥物的種類。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

長程病程組患者入院心率(heart rates，HR)、單核細胞絕對值(monocytes，MO)及單核細胞百分率(percentage of monocytes，MO%)、紅細胞計數(red blood cell，RBC)、 CRP、 PCT、血小板體積分布寬度(platelet volume distribution width，PDW)、血小板平均體積(average platelet volume，MPV) 低于短程病程組，而入院氧分壓(oxygen partial pressure, PaO2)高于短程病程組，差異具有統計學意義(P<0.05)；兩組患者性別、年齡、合并癥、肺炎CURB-65評分、用藥、支原體抗體IgM滴度最高值，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 長程病程組與短程病程組基線資料比較Tab.1 Baseline analysis of two groups

2.2 MO%對病程影響的多因素分析

以是否是長程病程為因變量(是=0，否=1)，將組間有統計學意義的因素(MO、MO%、HR、CRP、PCT、PaO2、PDW、MPV)為自變量進行逐步Logistic回歸分析。結果顯示，MO% 是影響支原體肺炎患者急性期病程的重要因素(P<0.05)，其影響超過CRP、PDW(表2)。

表2 MO%和其他變量對病程影響的多因素Logistic回歸分析結果Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of MO% and other variables on the course of disease

2.3 MO%預測支原體肺炎病程的效果評價

MO% 預測支原體肺炎病程的ROC曲線下面積為0.708±0.062(P=0.002)，表明具有一定的預測價值(圖1)。根據約登指數最大值篩選MO%預測長程病程的界值為7.414 7%。以此進行預測的靈敏度為63.38%，特異度為79.17%，陽性預測值為90.00%，陰性預測值為42.22%， Kappa=0.330(P=0.000)，表明預測結果較差(表3)。

表3 單核細胞百分比對支原體肺炎病程的預測結果Tab.3 Predicted results of MO% on the course of mycoplasma pneumonia

2.4 MO%與CRP及PDW聯合預測支原體肺炎病程的效果評價

采用并聯試驗進行MO%、CRP、PDW聯合預測，ROC曲線顯示，聯合試驗的曲線下面積大于各項指標獨立預測結果，表明具有較好的預測價值(圖2)。聯合預測靈敏度為78.87%，特異度為70.83%,陽性預測值為88.89%，陰性預測值為53.13%，Kappa=0.448(P=0.000)，預測結果與實際結果具有中度一致性，詳見表4。

表4 單核細胞百分比聯合CRP、PDW對支原體肺炎病程的預測結果Tab.4 Combined predictive results of MO% with CRP and PDW on the course of mycoplasma pneumonia

圖1 單核細胞百分比對支原體肺炎長程病程預測的ROC曲線Fig.1 ROC predictive curve of MO% for long-term course of mycoplasma pneumonia ROC: receiver operating characteristic curve； MO%: the percentage of monocytes.

圖2 單核細胞百分比聯合C-反應蛋白及血小板分布寬度對支原體肺炎長程病程預測的ROC曲線Fig.2 Combined predictive ROC curve of MO% with CRP and PDW for long-term course of mycoplasma pneumonia ROC: receiver operating characteristic curve; MO%: the percentage of monocytes； CRP: C-reactive protein; PDW: platelet volume distribution width.

3 討論

肺炎支原體為無細胞壁的最小的原核微生物,是成人支原體肺炎的主要致病微生物,主要經飛沫傳播。其主要致病機制為：支原體通過頂端P1和P30蛋白黏附于人呼吸道纖毛柱狀上皮，經微管插入宿主細胞吸取營養生存繁殖[6];其胞內繁殖過程中，誘發機體氧化應激反應釋放核酸酶、過氧化氫等產物，損傷宿主細胞膜，并進一步激活Toll-樣受體，促進炎性介質(如：腫瘤壞死因子-α, 白細胞介素-1、8等)及卡毒素的釋放，導致患者表現出肺炎、肺間質炎及支氣管炎、通氣血流比異常、凝血異常等臨床表現[6-7]；支原體磷脂膜具有強抗原性，與宿主具有“共抗原性”，能進一步誘發宿主抗原抗體反應，介導機體慢性免疫應答損傷，使患者進一步緩慢出現肺外表現，如關節炎、腎小球腎炎及心肌炎等[8]，炎性反應、凝血、免疫等“三位一體”共同決定患者的疾病嚴重程度和病程。

外周血單核細胞來源于骨髓中的前單核細胞，可綜合反映患者感染支原體后，機體炎性反應、凝血及免疫應答情況，進而有效的預測患者的病程及癥狀的嚴重程度。①在肺炎支原體感染后，機體炎性反應誘導單核細胞活化，通過其直接吞噬和殺傷功能，清除病原體，發揮抗感染作用。機體炎性反應越重，活化外周血液中的MO絕對值越多，MO%越高，其吞噬能力越強，清除病原體能力越強，因此其病程應該越短[9-10];②單核細胞通過單核細胞人白細胞抗原[11-12]、Toll-樣受體參與細胞膜及細胞間主要組織相容性復合物Ⅰ(major histocompatibility complex Ⅰ, MHC-Ⅰ)抗原的識別,形成抗原肽-主要組織相容性復合體分子，誘導特異性免疫應答[11-13]：MO越多，其免疫提呈作用越強，產生的炎性因子及抗原提成產物越多[13],癥狀越重。因此，機體在肺部炎性反應及其局限過程中，可表現為肺部局部通氣血流比的異常，患者可出現低氧等癥狀。③單核細胞與凝血改變相關[14]。單核巨噬細胞釋放促凝物質組織因子，并且釋放單核細胞源性微粒，其聯合血小板等相互作用，進而誘導凝血激活，纖維蛋白酶原活化，纖維素沉積，局限肺部炎性反應，并可進一步通過Toll-樣受體誘導血小板破壞等，局部的炎性反應越重，凝血變化越大，血小板破壞越多[14-15]。本課題組的研究顯示，入院24 h內患者外周血MO%可以有效地預測患者的病程：機體炎性反應程度越重，激活MO能力越強，MO%越高，局限炎性反應作用越強，一過性通氣血流比異常越高(血氧越低)，血小板破壞越多(血小板分布寬度越寬)，但同時MO清除病原體的作用越強，因此患者的病程越短。

文獻[2，12-13,16-17]顯示，支原體肺炎易患人群以青少年為主，而本課題組發現成人支原體并不少見，占肺炎住院患者的13.18%，且其發病的平均年齡為(41.78±18.66)歲，以中年患者為主；平均病程為(17.05±5.62) d，但由于此類肺炎常亞急性起病，早期癥狀不典型，傳統的社區獲得性肺炎評分如CURB-65并不能有效地識別支原體肺炎患者的病情嚴重程度及預后，在本研究中住院患者78.95%的患者CURB-65評分為0，評分建議門診及口服藥物治療，而實際需要住院治療；而本研究的患者中，74.73%患者住院前存在初始治療以門診及口服藥物治療為主，存在早期治療不充分，平均經歷(8.34±5.15) d才住院治療等情況。

筆者利用Logistic回歸分析發現，最終影響支原體肺炎患者急性期病程的為炎性反應及血液凝固指標，由此提示：支原體肺炎急性期加強抗炎和抗凝，或許成為臨床治療的靶點。而利用MO%對高度懷疑或確診的支原體感染患者提前預警及評估，MO%小于最佳截點預示其病程可能超過14 d，該類患者應及時住院，并進行初始強化抗感染及適度抗凝治療，這有助于患者縮短病程，緩解癥狀，降低治療費用，而MO%聯合CRP 及PDW進行預測，可以提高判斷的準確性。

局限性：本文為小樣本的臨床回顧性研究，僅評價MO總數及MO%對于臨床病程的影響,而對于分析MO局限支原體感染的具體機制存在局限性，需進一步前瞻性實驗，驗證不同單細胞亞群對支原體肺炎炎性反應及凝血的影響機制，進而提高醫師對于支原體感染的認識。但從當前的研究結論可以推測單核細胞在支原體肺炎的病情進展中具有重要作用，對于單核細胞在支原體肺炎作用機制的研究可能成為研究炎性反應及凝血機制的一個橋梁。