初診肺腺癌患者PET/CT顯像的心肌代謝特征及影響左心室心肌代謝增高的因素分析

王 麗 武姣彥 楊敏福*

(1. 國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100021；2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100020)

心血管疾病和惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的最重要的兩種疾病，兩者有共同的危險(xiǎn)因素，如吸煙、衰老、肥胖、久坐的生活方式、壓力和炎癥水平增高等，同時(shí)惡性腫瘤本身也是心血管疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因素[1-2]。許多患者在腫瘤確診初期已有亞臨床或伴臨床表現(xiàn)的心血管疾病，后者可能導(dǎo)致抗腫瘤治療方案的改變甚至中斷[3]。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)的異常，探索其潛在機(jī)制并及時(shí)干預(yù)對(duì)于腫瘤患者的精確分層、個(gè)體化治療和預(yù)防心臟毒性具有重要意義。

氟-18-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)廣泛用于惡性腫瘤的診斷、鑒別、分期和療效評(píng)估等方面[4]。常規(guī)腫瘤顯像前患者通過(guò)禁食4～6 h以上可以減少骨骼肌和心肌的胰島素依賴性生理性攝取，而葡萄糖的病理性攝取不受影響，因此在進(jìn)行腫瘤顯像的同時(shí)有助于一些心血管疾病的診斷，如心血管炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化疾病和心肌缺血等[5-7]。近期研究[8-10]報(bào)道，常規(guī)18F-FDG腫瘤顯像所示心肌代謝的變化與腫瘤患者抗腫瘤治療所致心臟毒性的發(fā)生相關(guān)。然而，在抗腫瘤治療前患者的心臟代謝是否已發(fā)生改變尚未可知。因此，本研究基于常規(guī)腫瘤18F-FDG PET/CT顯像患者的影像和臨床資料，探討肺腺癌患者抗腫瘤治療前心血管的代謝情況及其臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院2014年6月至2016年10月以腫瘤篩查、診斷和術(shù)前分期等為目的而行18F-FDG PET/CT全身顯像的182例肺腺癌患者為病例組。按照組間年齡、性別匹配的原則，從同一數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇45名非腫瘤患者作為對(duì)照組，這些患者因腫瘤標(biāo)志物升高或其他可疑惡性腫瘤行PET/CT檢查。根據(jù)對(duì)照組左心室心肌標(biāo)準(zhǔn)攝取值的最大值(maximum standardized uptake value，SUVmax)的第3四分位數(shù)(P75)，將肺腺癌組患者分為左心室心肌代謝增高組和未增高組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①18F-FDG顯像與病理確診肺腺癌的時(shí)間間隔大于3個(gè)月；②18F-FDG顯像前接受了化療、放療等抗腫瘤治療；③伴有其他腫瘤；④既往有心血管疾病史，包括冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭、心肌病等；⑤伴有系統(tǒng)性炎癥疾病或感染疾病史；⑥伴有糖尿病；⑦研究所需的關(guān)鍵臨床資料或影像資料缺失；⑧18F-FDG圖像質(zhì)量差。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)心血管疾病史；②無(wú)惡性病史；③無(wú)糖尿病史；④在PET/CT成像上無(wú)惡性或炎性發(fā)現(xiàn)。本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2018-科-338)。

1.2 臨床資料收集

查閱門診、住院病歷和 PET/CT檢查記錄單，收集患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、臨床病史、放療和/或化療史、PET/CT顯像目的、血液生化檢查、疾病最終診斷結(jié)果；收集患者的心臟相關(guān)影像學(xué)資料，包括心電圖、心臟超聲等結(jié)果。

1.3 18F-FDG PET/CT顯像

在Discovery STE(GE公司，美國(guó))設(shè)備上使用標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行PET/CT掃描。顯像前患者空腹時(shí)間平均為(14.8±0.8) h，18F-FDG注射前空腹血糖平均濃度為(92.5±15.4) mg/dL。靜脈注射3.7 MBq/kg18F-FDG后平均(67.5±10.1) min行全身PET/CT顯像。CT參數(shù)為：140 kV，120 mA。PET參數(shù)為：三維模式下采集顱底到股骨中上部圖像(2.5 min/床位)，之后視臨床需求加做頭部顯像(5 min/床位)。經(jīng)CT衰減校正的PET圖像(體素3.9 mm×3.9 mm×3.3 mm)使用三維有序子集最大期望值法(14個(gè)子集，2次迭代)進(jìn)行重建。在AW Volume Share 2(GE公司，美國(guó))上自動(dòng)獲得集成的PET和CT圖像。

1.4 18F-FDG圖像分析

兩名核醫(yī)學(xué)醫(yī)師在對(duì)患者臨床信息不知情的情況下分別測(cè)量SUV。所有參數(shù)由一名醫(yī)師進(jìn)行了兩次測(cè)量，并由另一名醫(yī)師進(jìn)行了一次測(cè)量，以評(píng)估觀察者內(nèi)和觀察者間的可重復(fù)性。選擇一名醫(yī)師的第二次測(cè)量結(jié)果進(jìn)入最終分析。

在PET和CT融合圖像上手動(dòng)勾畫三維感興趣區(qū)(region of interest，ROI)并進(jìn)行調(diào)整，以確保三維圖像均包括整個(gè)左心室。自動(dòng)獲得左心室心肌葡萄糖代謝標(biāo)準(zhǔn)攝取值的最大值(SUVmax)和平均值(SUVmean)。左心室心肌攝取類型分為4種：(1)無(wú)攝取，即左心室心肌整體攝取等于或低于心腔內(nèi)血液(心血池)的攝??；(2)彌漫性攝取，即左心室心肌整體均有攝取，且大致呈均勻性分布，沒(méi)有局灶性的或明顯的更高攝?。?3)局灶性攝取，即左心室心肌只有局灶性的高攝取，而其余心肌的攝取等于或低于心血池；(4)彌漫攝取基礎(chǔ)上的局灶性攝取，即在左心室心肌彌漫性攝取的基礎(chǔ)上，某些心肌節(jié)段表現(xiàn)為更高程度的攝取。上述攝取類型中，除外基底部“環(huán)”或“半環(huán)”攝取、側(cè)壁均勻攝取以及乳頭肌局灶性攝取顯像劑外，局灶性和彌漫性攝取基礎(chǔ)上的局灶性攝取被判定為異常攝取[11]。

肺腺癌多發(fā)病灶中最大的病灶判定為原發(fā)灶。軸位圖像測(cè)量原發(fā)病灶的最大徑。根據(jù)18F-FDG PET/CT顯像確定TNM分期[12]。動(dòng)脈靶本比值(target-background ratio，TBR)評(píng)估動(dòng)脈18F-FDG的攝取[13]。ROI直徑約1cm，包括動(dòng)脈管壁。頸總動(dòng)脈TBR=頸總動(dòng)脈SUVmax/ 頸內(nèi)靜脈SUVmean。升主動(dòng)脈TBR=升主動(dòng)脈SUVmax/升主動(dòng)脈腔SUVmean。動(dòng)脈TBR定義為升主動(dòng)脈和頸總動(dòng)脈血管壁TBR的平均值[14]。依據(jù)既往研究[15]分別測(cè)量心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)、脾臟和骨髓的18F-FDG攝取。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 初診肺腺癌患者臨床及代謝特征分析

初診肺腺癌病例組與對(duì)照組之間年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、基線血糖，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。肺腺癌病例組高血壓、吸煙的比例及肌酐濃度高于對(duì)照組，血脂濃度(包括總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 肺腺癌組與對(duì)照組的臨床特征及代謝分析Tab.1 Patients’ characteristics and metabolism analysis in the groups of LAD and control n(%), M(P25,P75)]

2.2 初診肺腺癌組與對(duì)照組左心室心肌18F-FDG的攝取比較

觀察者內(nèi)和觀察者間具有良好的可重復(fù)性(所有ICC>0.8)。與對(duì)照組相比，肺腺癌組患者左心室心肌對(duì)18F-FDG的攝取明顯增高[4.4 (2.5,8.0)vs3.5 (2.1,5.6)，P=0.05](表1，圖1)。肺腺癌組有16例患者(8.8%)判定為左心室心肌異常攝取，包括心尖部7例；左室外側(cè)壁和前壁1例；外側(cè)壁2例；間隔心尖部1例；前壁4例；下壁1例(圖2)；而對(duì)照組2例(4.4%)均為心尖部，判定為左心室心肌異常攝取。但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。動(dòng)脈、脾臟、骨髓及EAT的葡萄糖代謝在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見(jiàn)表1。

圖1 肺腺癌組患者左心室心肌SUVmax顯著高于對(duì)照組Fig.1 LAD patients had higher LV SUVmax than that of non-oncologic patientsSUVmax: maximum standardized uptake value; LAD: lung adenocarcinoma; LV: left ventricular; LAD group: n=182; Control group: n=45.

2.3 影響肺腺癌患者左心室心肌代謝增高的因素分析

1)單因素分析：篩選出9個(gè)變量進(jìn)入多因素Logistic回歸分析，包括空腹時(shí)間、三酰甘油(triglyceride，TG)濃度、TNM Ⅰ期、肺腺癌原發(fā)病灶SUVmax、EAT-SUVmax、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、纖維蛋白原、左心室舒張末期橫徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)，詳見(jiàn)表2。

表2 肺腺癌患者中左心室心肌代謝增高組與未增高組的變量比較Tab.2 Comparison of variables between high and low 18F-FDG uptake groups in LAD n(%), M(P25,P75)]

續(xù)表2

2)多因素Logistic回歸分析：結(jié)果顯示，EAT-SUVmax與肺腺癌患者左心室心肌SUVmax增高相關(guān)(P=0.039)，見(jiàn)表3。如圖3所示，EAT-SUVmax與左心室心肌SUVmax呈正相關(guān)(Spearmanr=0.386，P=0.000 1)。

表3 多因素Logistic回歸分析肺腺癌患者左心室心肌代謝增高的影響因素Tab.3 Multivariate logistic regression analysis for prediction of increased LV SUVmax in LAD

圖3 肺腺癌患者心外膜脂肪組織的代謝活性與左心室SUVmax顯著相關(guān)Fig.3 The activity of EAT was mildly but significantly correlated with LV SUVmax in LADSUVmax: maximum standardized uptake value; EAT: epicardial adipose tissue; LV: left ventricular; LAD: lung adenocarcinoma.

3 討論

本研究表明，與對(duì)照組相比，肺腺癌患者抗腫瘤治療前左心室心肌代謝顯著增高，心外膜脂肪組織的代謝活性與肺腺癌患者左心室心肌代謝增高呈獨(dú)立正相關(guān)。因此，本研究提示，肺腺癌患者在抗腫瘤治療前心肌代謝很可能已經(jīng)發(fā)生改變，并與心肌局部的炎癥水平相關(guān)。

惡性腫瘤治療導(dǎo)致患者心臟毒性的發(fā)生是近年來(lái)腫瘤和心血管疾病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)，心肌代謝的變化與心臟毒性的關(guān)系也引起了人們的關(guān)注。近期研究[8-10]顯示，霍奇金淋巴瘤患者心臟18F-FDG攝取的增加與左心室功能下降相關(guān)，而阿霉素(蒽環(huán)類藥物)治療前左心室18F-FDG攝取水平低與蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性的發(fā)生有關(guān)，但機(jī)制未明[8]。這些結(jié)果提示蒽環(huán)類藥物可以影響淋巴瘤患者心肌對(duì)18F-FDG的攝取從而導(dǎo)致心臟毒性的發(fā)生[8]。然而，考慮到惡性腫瘤自身即為心血管疾病的危險(xiǎn)因素，抗腫瘤治療前患者心肌代謝是否已發(fā)生改變尚不清楚。本研究為此提供了一定的證據(jù)。與非腫瘤患者相比，未經(jīng)治療的肺腺癌患者左心室心肌的葡萄糖代謝水平趨于更高。有趣的是，本研究的肺腺癌患者左心室收縮功能均為正常水平(左心室射血分?jǐn)?shù)=67.0%～75.0%)，因此，筆者推測(cè)，在抗腫瘤治療前，左心室心肌葡萄糖攝取的增加可能預(yù)示著心肌損傷的早期階段或心肌對(duì)腫瘤的適應(yīng)性反應(yīng)，需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

本研究顯示，8.8%的肺腺癌患者存在左心室心肌局灶性代謝異常，這一比例高于正常對(duì)照組，但是本回顧性研究無(wú)法闡明相關(guān)機(jī)制。心臟局灶性代謝異常多見(jiàn)于心肌缺血、心臟負(fù)荷急劇增加、病理性心肌肥厚、充血性心力衰竭、心肌炎以及結(jié)節(jié)病等[6-7]。慢性炎癥是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[16]，腫瘤組織可產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和炎癥細(xì)胞，后者進(jìn)入血液循環(huán)可能會(huì)導(dǎo)致心臟相關(guān)炎癥的發(fā)生，進(jìn)而改變心肌代謝。遺憾的是，本研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)(血沉、C反應(yīng)蛋白)與心肌代謝的改變具有相關(guān)性。

在本研究中，一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)是心外膜脂肪組織的代謝活性與肺腺癌患者抗腫瘤治療前左心室心肌代謝呈獨(dú)立正相關(guān)。心外膜脂肪組織的生理作用包括：為心臟提供機(jī)械保護(hù),為心肌提供能量,產(chǎn)生抗炎脂肪細(xì)胞因子保護(hù)心臟[17]。病理上，心外膜脂肪組織是炎性細(xì)胞因子和肌成纖維細(xì)胞的來(lái)源地[17]，因此，心外膜脂肪組織的炎癥水平增加很可能會(huì)導(dǎo)致心臟局部炎癥的發(fā)生，進(jìn)而影響心肌代謝。

本研究存在一些局限性。首先，本研究是回顧性研究，且樣本量較少，無(wú)法獲得病理或組織學(xué)特征，從而對(duì)患者左心室18F-FDG的攝取水平加以驗(yàn)證，明確其機(jī)制。第二，盡管本研究中顯像方案采用了長(zhǎng)時(shí)間禁食(>12 h)，但左心室心肌對(duì)18F-FDG的生理性攝取可能并未完全被抑制。第三，本研究雖已排除伴有心血管疾病(特別是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病)的患者，但是無(wú)法除外研究中納入無(wú)癥狀性心肌缺血的患者。第四，無(wú)法獲得對(duì)照組患者的血液學(xué)指標(biāo)和超聲心動(dòng)圖結(jié)果。

綜上，本研究表明，肺腺癌患者在抗腫瘤治療前左心室心肌代謝水平顯著增高，可能與心臟局部炎癥水平相關(guān)。