非缺血性擴(kuò)張型心肌病心源性猝死的危險(xiǎn)因素

王皓冬 王全偉 楊欣宇 劉寧 商子傲 李?yuàn)]惠 佟倩

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長春 130012)

非缺血性擴(kuò)張型心肌病(NIDCM)目前被定義為左心室(LV)舒張和收縮性降低，且不能歸因于負(fù)荷條件或冠狀動(dòng)脈灌注缺陷所致的心肌病。通過超聲心動(dòng)圖(或磁共振成像)檢測(cè)心臟收縮功能降低〔左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<45%〕和內(nèi)徑增大(高于平均預(yù)測(cè)值兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)就足以診斷〔1〕。在一般人群中，NIDCM發(fā)生率為1/2 500〔2〕，易發(fā)生終末期心力衰竭(ESHF)和惡性室性心律失常(VA)。NIDCM心源性猝死(SCD)的年發(fā)病率為2%～4%，占全部死亡人數(shù)的一半以上〔3，4〕。SCD可能是先前無癥狀NIDCM個(gè)體的最初表現(xiàn)。雖然大多數(shù)據(jù)表明植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)可以預(yù)防SCD，并將擴(kuò)張型心肌病(DCM)隊(duì)列中的死亡率降低〔5〕，但在一級(jí)預(yù)防ICD的患者中，只有20%～25%的患者在5年內(nèi)接受了適當(dāng)電擊，表明當(dāng)前SCD危險(xiǎn)分層算法仍處于欠佳狀態(tài)〔6，7〕。為此，如何為NIDCM患者進(jìn)行SCD危險(xiǎn)分層、提高ICD在此類患者一級(jí)預(yù)防中的效率已提上日程，本文就這一方面進(jìn)行綜述。

1 血清標(biāo)志物

肌鈣蛋白(Tn)T和氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是提示心肌損傷嚴(yán)重程度和心力衰竭(HF)的血清生物標(biāo)志物，并與預(yù)后相關(guān)〔8，9〕。NT-prBNP水平升高已被證明可以預(yù)測(cè)SCD風(fēng)險(xiǎn)(RR：3.7)〔10〕，在植入ICD的患者中，NT-proBNP水平升高的患者VA風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍以上〔10，11〕。

C-反應(yīng)蛋白(CRP)是機(jī)體炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，與存活者相比，5年內(nèi)死亡的DCM患者CRP水平明顯升高〔12〕。在需要住院的急性HF患者中，CRP水平也與重癥監(jiān)護(hù)率和住院死亡率增加相關(guān)〔13〕。高敏CRP(HsCRP)水平升高與DCM全因死亡率和再住院有關(guān)，與SCD無關(guān)〔14〕。

血清促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-1水平在HF患者中顯著升高〔15，16〕。IL-1β已被證明影響心臟重構(gòu)，并在動(dòng)物模型中促進(jìn)炎癥后心肌纖維化〔17〕。并且IL-1水平升高與HF和心房顫動(dòng)的進(jìn)行性加重程度相關(guān)〔18〕。然而就目前來看，臨床中尚缺乏常規(guī)使用細(xì)胞因子水平預(yù)測(cè)SCD的證據(jù)。

2 心電圖標(biāo)志物

一些研究已經(jīng)分析了各種心電圖標(biāo)志物與DCM的SCD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，包括QRS時(shí)限、T波電交替、左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBB)、QTc、心房顫動(dòng)等。Vrtovec等〔19〕研究顯示，QTc>440 ms是心力衰竭患者不良結(jié)局的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。DCM患者QRS增寬和LBBB與不良預(yù)后的關(guān)系已經(jīng)被反復(fù)研究，并證明QRS增寬和LBBB是NIDCM患者不良事件的預(yù)測(cè)因子〔20〕。雖然心房顫動(dòng)是HF患者最常見的心律失常，但Linssen等〔21〕研究顯示心房顫動(dòng)與HF和LVEF降低的患者死亡并沒有獨(dú)立關(guān)系。研究證明〔22〕T波電交替(TWA)是預(yù)測(cè)SCD和危及生命的VA的一種有前途的心電圖危險(xiǎn)指標(biāo)，在缺血性和DCM患者中進(jìn)行TWA篩查對(duì)確定SCD或全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)水平方面是有效的。并且在美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國心臟學(xué)會(huì)(AHA)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)VA的治療和SCD的預(yù)防指南中，TWA檢測(cè)是Ⅱa級(jí)適應(yīng)證，可以改善缺血性和非缺血性DCM患者的診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層〔23〕。

3 LVEF

LVEF即每搏量除以舒張末期容積，是衡量心臟收縮功能的一個(gè)簡單而廣泛的參數(shù)〔24〕。LVEF已被證明在HF患者的評(píng)估和管理中具有重要的臨床和研究價(jià)值，在各個(gè)國家和國際HF指南中對(duì)其測(cè)量進(jìn)行Ⅰ級(jí)推薦。LVEF是目前指南評(píng)估患者是否有ICD一級(jí)預(yù)防植入指征的一項(xiàng)重要指標(biāo)〔25，26〕。Grimm等〔27〕研究入選343例擴(kuò)心病患者，隨訪(52±21)個(gè)月發(fā)現(xiàn)，LVEF是預(yù)測(cè)NIDCM心律失常風(fēng)險(xiǎn)的唯一指標(biāo)。然而，以LVEF來預(yù)測(cè)NIDCM發(fā)生SCD的風(fēng)險(xiǎn)也存在一定的局限性〔28〕，在對(duì)NIDCM患者心律失常事件常用的風(fēng)險(xiǎn)分層測(cè)試(包括功能參數(shù)、去極化和復(fù)極異常及心律失常)進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于心律失常事件的預(yù)測(cè)，LVEF被發(fā)現(xiàn)只有72%的敏感性和51%的特異性〔20〕。從室性快速性心律失常的病理生理機(jī)制中可以獲得一些見解，LVEF本身并不直接代表心室纖顫或纖顫的底物，它僅間接表明可能存在心律失常的底物(如缺血或心肌瘢痕)〔29〕。高達(dá)70%的SCD患者在心搏驟停前LVEF保留，并且不符合ICD預(yù)防指南中目前的LVEF標(biāo)準(zhǔn)〔30，31〕。因此，雖然目前的指南支持有臨床癥狀的LVEF降低的患者植入ICD，但由于敏感性和特異性較低，當(dāng)前基于射血分?jǐn)?shù)(EF)的指南確實(shí)導(dǎo)致了大量不必要的ICD植入。未來的研究應(yīng)結(jié)合新的心律失常危險(xiǎn)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證，以提高LVEF對(duì)NIDCM危險(xiǎn)分層的價(jià)值。

4 心臟磁共振(CMR)標(biāo)志物

CMR提供了LVEF和心室容積的可重復(fù)性評(píng)估，并通過使用釓對(duì)比劑，提供了心肌瘢痕形成的數(shù)據(jù)。磁共振延遲釓增強(qiáng)(LGE)技術(shù)利用了釓對(duì)比劑能在病變心肌細(xì)胞內(nèi)緩慢聚集、排空延遲的特點(diǎn)，由于正常心肌的細(xì)胞膜完整，故釓對(duì)比劑只能通過血管進(jìn)入心肌細(xì)胞間隙; 而當(dāng)心肌梗死后心肌細(xì)胞缺血壞死，細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，細(xì)胞膜通透性升高，釓對(duì)比劑可以自由地進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)部，并逐漸在細(xì)胞內(nèi)聚集，表現(xiàn)出延遲強(qiáng)化的特點(diǎn)。此外心肌纖維化時(shí)，在心肌瘢痕組織形成及心肌細(xì)胞間質(zhì)發(fā)生水腫的共同作用下，心肌細(xì)胞外間隙增寬，可以容納更多的釓對(duì)比劑，同時(shí)亦可表現(xiàn)出延遲強(qiáng)化特點(diǎn)〔32〕。其良好的空間分辨率及組織特異性在各種類型的心肌病變?cè)\斷方面具有較好優(yōu)勢(shì)〔33〕，因此LGE被認(rèn)為是非侵入性評(píng)估心肌纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)〔34〕。早期的薈萃分析已經(jīng)確認(rèn)LGE是非缺血性心肌病(NICM)所致HF總死亡率和SCD的預(yù)測(cè)因子。Becker等〔35〕對(duì)LGE在HF和NICM患者中的預(yù)后效用進(jìn)行了迄今為止最現(xiàn)代和最全面的評(píng)估，通過34項(xiàng)研究匯總4 554例患者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，LGE的存在與心血管死亡率(OR：3.40)、VA事件(OR：4.52)及因HF再次住院(OR：2.66)有關(guān)。在缺血性心臟病中，心肌纖維化是VA的底物，瘢痕是正常心肌和纖維化組織之間的過渡點(diǎn)，導(dǎo)致慢傳導(dǎo)折返回路和“瘢痕相關(guān)”室速的產(chǎn)生。這一機(jī)制也可能有助于某些NIDCM患者的室性心動(dòng)過速〔36〕。越來越多的證據(jù)表明，CMR通過LGE檢測(cè)到的心肌瘢痕對(duì)NIDCM患者有預(yù)后價(jià)值。Kim等〔37〕總結(jié)了15項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，涉及2 700多例患者，研究表明心肌瘢痕的全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)提高2.5倍，重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)提高3倍以上。心肌瘢痕與心律失常風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性最強(qiáng)，在有瘢痕的NIDCM患者中，室性快速性心律失常和SCD的發(fā)生率增加了近5倍。心肌瘢痕在LGE的增強(qiáng)分布模式，包括心內(nèi)膜型、透壁型、中層型、心外膜型〔38〕，目前的研究顯示任何特定的瘢痕模式與其他模式相比，不良結(jié)局并沒有更強(qiáng)的相關(guān)性〔37〕。LGE出現(xiàn)在多達(dá)38%的DCM患者中〔39〕，從實(shí)用的觀點(diǎn)來看，這是進(jìn)行有價(jià)值的風(fēng)險(xiǎn)分層測(cè)試的重要前提，可以將一大群低風(fēng)險(xiǎn)患者從一小群高風(fēng)險(xiǎn)患者中分離出來。盡管有這些廣泛的數(shù)據(jù)，但沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)數(shù)據(jù)來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)對(duì)LGE的影響。其他問題包括LGE的方法學(xué)、量化和分析方面缺乏標(biāo)準(zhǔn)化及缺乏明顯的纖維化閾值(超過這個(gè)閾值心律失常的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高)〔40〕。

5 遺傳標(biāo)記

HF患者的SCD家族史與SCD事件相關(guān)〔41〕，超過1/4的NIDCM患者攜帶致病性基因突變。核纖層蛋白A/C(LMNA)基因同時(shí)編碼核膜的Lamin A和C蛋白，占遺傳性DCM病例的10%，200多個(gè)LMNA突變與DCM的發(fā)生有關(guān)，并伴有不同程度的骨骼肌受累〔42〕。

編碼巨型titin蛋白基因(TTN)的截?cái)嗤蛔儽徽J(rèn)為是最常見的致病突變，發(fā)生在25%的家族型DCM病例、18%的散發(fā)性病例和<1%的對(duì)照組中。Jansweijer等〔43〕研究顯示，與那些沒有發(fā)現(xiàn)TTN突變的患者相比，有TTN截?cái)嗤蛔兊腄CM患者疾病表型較輕，反向重建率較高。這表明與TTN相關(guān)的DCM可能是一種更可治療的形式。需要對(duì)SCD終點(diǎn)進(jìn)行更大規(guī)模的研究。當(dāng)前已有研究得出細(xì)絲蛋白全長非嵌合序列(FLNC)的截?cái)嗤蛔冋糄CM病例的4%，并與頻發(fā)VA有關(guān)(82%)，15%的FLNC突變患者發(fā)生過心搏驟停，平均年齡為(42±16)歲，平均LVEF為(39.6±12)%〔44〕。雖然需要更大的數(shù)據(jù)集和縱向隨訪，但初步數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)LNC突變與VA事件顯著相關(guān)，突變?nèi)巳嚎赡苄枰紤]降低ICD植入的閾值。磷蛋白基因(PLN)的突變與致心律失常的DCM有關(guān)，其特征是低電壓心電復(fù)合波和頻發(fā)VA事件。最具特征性的PLN變異是R14del，與不攜帶PLN突變的DCM患者相比，攜帶R14del的DCM患者更有可能發(fā)生適當(dāng)?shù)腎CD電轉(zhuǎn)復(fù)(47% vs 10%)和心臟移植(18% vs 2%)。R14del攜帶者也更有可能有<50歲的SCD家族史(36% vs 16%)，平均年齡為37.7歲〔45〕。

隨著測(cè)序的發(fā)展，識(shí)別導(dǎo)致疾病表型和攜帶不良心律失常風(fēng)險(xiǎn)的罕見變異是可以預(yù)見的。考慮到DCM通常在死后診斷較晚，偶爾會(huì)在尸檢時(shí)被診斷，因此能夠進(jìn)行早期診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層的基因篩查是很有吸引力的。總之，為了更好地為決策提供信息，需要對(duì)DCM患者SCD的主要終點(diǎn)和特定的罕見變異進(jìn)行大型縱向研究。

綜上，對(duì)NIDCM中SCD的風(fēng)險(xiǎn)分層是困難和復(fù)雜的。雖然SCD可以通過植入ICD來預(yù)防，但這些裝置也有自身風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)分層一直受到特發(fā)性DCM患者異質(zhì)性亞組的利用和靜態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的阻礙，靜態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的預(yù)測(cè)基于單個(gè)時(shí)間點(diǎn)，缺乏對(duì)病情進(jìn)展(惡化或改善)時(shí)最佳藥物治療的考慮。目前的重點(diǎn)正轉(zhuǎn)向更好地研究NIDCM的潛在病因?qū)W，并開發(fā)多參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)分層模型。