吡咯替尼治療老年HER-2陽性晚期乳腺癌的臨床效果

董南

(營口市中心醫院腫瘤內科，遼寧 營口 115000)

乳腺癌是危害我國女性健康及生命的主要惡性腫瘤類型，在女性惡性腫瘤中發病率最高。我國近年來的流行病學統計研究發現，乳腺癌女性患者的人數超過26萬，在女性惡性腫瘤中的占位比約15%〔1〕。乳腺癌具有較高的發病率與病死率，在罹患乳腺癌的患者中近30%表現出人類表皮生長因子受體(HER)-2基因過度擴大增殖的情況，而具有HER-2陽性的乳腺癌患者往往具有病情嚴重、臨床預后不佳的特點〔2〕。吡咯替尼是我國新上市的惡性腫瘤靶向藥物，能夠面向HER-1、HER-2、HER-4 3個靶點發揮不可逆的酪氨酸激酶抑制功效。研究證實，吡咯替尼對HER-2陽性晚期乳腺癌有明顯的積極作用，可以有效延長患者的生存期。本文針對HER-2陽性的乳腺癌亞型，通過是否在化療中聯合吡咯替尼進行前瞻性對照研究，探討吡咯替尼靶向治療老年HER-2陽性乳腺癌的有效性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年10月至2019年8月營口市中心醫院腫瘤內科住院治療的晚期乳腺癌患者。診斷標準選擇《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2013年版)》的相關診斷標準〔3〕，存在明顯的乳腺腫塊、乳頭溢液、皮膚結節、乳頭及乳暈異常等臨床表現，經X射線、超聲、PET-CT及磁共振成像(MRI)等影像學檢查提示為乳腺癌，最終經穿刺取樣組織病理學診斷確診。納入標準：①患者經病理學檢查確診為乳腺癌；②通過免疫組化檢驗或熒光原位雜交(FISH)檢驗確定HER-2過度表達，檢測結果為陽性；③以惡性腫瘤TNM分期標準進行分期，在Ⅱb～Ⅲb；④年齡60～80歲；⑤研究上報營口市中心醫院醫學倫理委員會并獲得批準，批準文號為YK20180237；⑥所有患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：①未明確為HER-2陽性而選擇吡咯替尼靶向治療者；②出現病情惡化而必須調整治療策略者；③合并重要組織器官存在嚴重感染者；④合并其他系統惡性腫瘤者；⑤存在精神系統功能性障礙而無法配合臨床治療者；⑥臨床資料不全者；⑦由于各種問題無法完成臨床治療方案者。共入組患者68例，以隨機數字表法平均分為觀察組和對照組各34例。觀察組年齡62～78歲，平均(66.17±9.39)歲；乳腺腫瘤TNM分期：Ⅱb期23例，Ⅲa期9例，Ⅲb期2例；孕激素受體(PR)或雌激素受體(ER)陽性且HER-2陽性21例，PR或ER陰性而HER-2為陽性10例，原發腫瘤灶PR、ER、HER-2陽性而轉移灶PR陰性、ER陰性、HER-2陽性3例。對照組年齡61～79歲，平均(65.22±8.87)歲；乳腺腫瘤TNM分期：Ⅱb期22例，Ⅲa期9例，Ⅲb期3例；PR或ER陽性且HER-2陽性22例，PR或ER陰性而HER-2為陽性11例，原發腫瘤灶PR、ER、HER-2陽性而轉移灶PR陰性、ER陰性、HER-2陽性1例。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 對照組選擇多西他賽化療聯合曲妥珠單抗治療方案，多西他賽注射液(生產廠家為揚子江藥業集團有限公司，批準文號為國藥準字H20093850，規格為每支20 mg)劑量選擇75 mg/m2，與濃度為0.9%的250 ml氯化鈉溶液充分混合后靜脈滴注，在24 h內完成輸注，每3 w給藥1次，以4 w為1個療程；曲妥珠單抗(生產廠家為美國Genentech公司，批準文號為國藥準字J20110020，規格為每瓶440 mg)首次治療的劑量選擇每千克體重8 mg，與濃度為0.9%的氯化鈉注射液充分混合后靜脈滴注，維持劑量為每千克體重8 mg，每4 w給藥1次，以4 w為1個療程。持續治療4個療程后進行療效評價。

觀察組在多西他賽化療的基礎上增加吡咯替尼靶向治療，多西他賽治療方案與對照組相同。馬來酸吡咯替尼(生產廠家為江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號為國藥準字H20180012，規格為每片160 mg)劑量選擇320 mg，1次/d，餐后30 min內服藥，持續治療4 w為1個療程，持續治療4個療程后進行療效評價。

1.3觀察指標 兩組入院時及療程結束后進行CT、MRI影像學檢查，測量實體溜的最大徑，以此為依據進行療效判定。在患者入院第2天及療程結束第2天采集清晨外周空腹靜脈血，檢測癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)153、組織多肽特異抗原(TPS)、T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)。其中CEA、CA153、TPS檢測方法選擇電化學發光免疫法，CD3+、CD4+、CD8+選擇流式細胞儀檢測。

1.4臨床療效標準 在持續4個療程后進行療效評價，選擇美國癌癥研究所的實體瘤臨床療效標準(RECIST)〔4〕，將療效分為完全緩解、部分緩解、穩定及進展，以完全緩解率與部分緩解率之和為臨床緩解率，以完全緩解率、部分緩解率及穩定率之和為總有效率。

1.5統計學分析 采用SPSS18.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組完全緩解率與臨床緩解率明顯高于對照組(P<0.05)，兩組治療總有效率差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組持續治療4個療程后實體瘤療效對比〔n(%),n=34〕

2.2兩組血清腫瘤標志物指標比較 兩組治療前血清CEA、CA153、TPS水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后均明顯降低(均P<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物指標比較

2.3兩組治療前后血清免疫指標臨床療效比較 兩組治療前血清CD3+、CD4+、CD8+差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組CD3+均明顯升高，觀察組CD4+明顯升高(P<0.05)，且觀察組CD3+、CD4+明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清免疫功能指標比較

2.4兩組不良反應比較 觀察組不良反應發生率顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生率對比〔n(%),n=34〕

3 討 論

乳腺癌是女性惡性腫瘤中發病率最高的類型，也是女性死亡的最常見原因之一。而HER-2陽性的乳腺惡性腫瘤患者病情較為嚴重，進展較快，同時臨床預后較差。在靶向治療成為當前乳腺惡性腫瘤治療的重點研究區域后，針對HER-2陽性患者的靶向治療已成為臨床中的熱點。當前的腫瘤內科乳腺癌一線治療中，化療仍是無法替代的主要方式，結合靶向藥物則是緩解病情、延長生存期的有效方法〔5〕。臨床研究證實，化療聯合曲妥珠單抗對HER-2陽性乳腺癌患者有良好的治療效果〔6～8〕。Anne等〔9〕、Duco Marissa等〔10〕研究為曲妥珠單抗靶向治療HER-2陽性乳腺癌的有效性提供了證明。而我國針對曲妥珠單抗聯合化療的臨床循證依據也較為豐富，因此曲妥珠單抗對HER-2陽性乳腺癌的臨床效果已得到廣泛認可。吡咯替尼是2018年獲得國家批準的新型惡性腫瘤靶向藥物，對HER-1、HER-2、HER-4靶點均有明顯抑制作用。而國內針對吡咯替尼靶向治療惡性腫瘤的臨床研究較少，在針對老年患者研究方面還處于空白階段。本研究提示吡咯替尼可能相比曲妥珠單抗具有更強的HER-2陽性靶向治療效果。

血清腫瘤標志物是惡性腫瘤臨床診斷中的關鍵指標，由于操作難度較低有可重復性較高的優勢，能夠為惡性腫瘤診斷及預后判定提供準確的數據支持。CEA是酸性糖蛋白中的一種人類胚胎抗原，主要由結腸腺惡性腫瘤及胚胎組織中分離提取的抗原，是乳腺惡性腫瘤中的敏感性指標，對于定性診斷、病情預測及療效判定都有較高的臨床價值。CA153是乳腺惡性腫瘤特異指標中最重要的，超過50%的乳腺惡性腫瘤患者血清CA153異常升高〔11〕。同時CA153的血清水平改變與臨床療效有直接的關系，是作為診斷、復發監測、療效評價的核心指標。TPS是與乳腺惡性腫瘤有密切相關性的血清指標，雖然并非乳腺癌臨床指標中的特異性指標，但可以作為惡性腫瘤疾病進展情況的重要輔助指標。本研究結果發現吡咯替尼聯合化療相比曲妥珠單抗聯合化療患者的血清腫瘤標志物降低更為明顯，持續治療4個療程后血清CEA、CA153、TPS降低均更加明顯。這一結果為吡咯替尼治療HER-2陽性晚期乳腺癌的良好療效提供了支持，與實體瘤療效的結果一致，表明吡咯替尼在改善臨床療效及預后方面具有明顯優勢。

T淋巴細胞是反映機體免疫系統活性的細胞，而T淋巴細胞亞群則是機體細胞免疫功能的關鍵性指標，對惡性腫瘤、自身免疫系統疾病、血液疾病等都有良好的輔助診斷效果。而與HER-2陽性惡性腫瘤治療相關的免疫機制中，適應性免疫系統應答系統針對HER-2陽性的特異性T細胞活化。在靶向治療藥物與HER-2結合，同時在細胞表面的位置將腫瘤抗原降解及內化，之后腫瘤細胞及抗原會進行運輸加工及呈遞〔12〕。而分子匹配的特異性淋巴細胞抗原在呈遞后，會引發特異性免疫應答，促進細胞毒性T淋巴細胞亞群中輔助細胞的增殖，包括CD4+及CD8+。本研究結果表明曲妥珠單抗對于促進乳腺癌抗原呈遞及T細胞趨化有一定作用。而吡咯替尼聯合化療患者的CD3+與CD4+減少均明顯優于曲妥珠單抗，提示吡咯替尼在惡性腫瘤免疫應答抑制方面有明顯的作用，且優于曲妥珠單抗，在細胞免疫功能改善方面的優勢可以肯定。

綜上，吡咯替尼在HER-2陽性晚期乳腺癌老年患者治療中的效果較為顯著，能夠控制晚期惡性腫瘤細胞的增殖，降低機體中惡性腫瘤標志物水平，提高機體細胞免疫功能，同時不良反應較少，符合臨床實踐的要求且可以減少對老年患者治療耐受性的影響。由于研究時間的限制，本研究缺少了生存期等指標的支持，同時樣本量較低、范圍較小也對臨床研究的普適性產生了一定影響，需要在后期的臨床研究中不斷完善。而吡咯替尼作為新上市的HER-2陽性惡性腫瘤靶向藥物，需要更多的臨床研究提供循證支持，在后續的研究中要不斷完善研究方法，以更加嚴謹、準確的研究報告為延長患者生命、緩解痛苦提供幫助。